食管乳頭狀瘤的病因不明，目前認為可能與下列因素有關：
1.黏膜損傷
胃食管反流、食管炎、食管裂孔疝、機械操作等常引起食管乳頭狀瘤。食管乳頭狀瘤在食管遠1/3段多見，此處受這些病變的影響最為嚴重。內鏡檢查所致損傷、慢性食管異物嵌塞、反復用探條擴張狹窄的食管及外科手術創傷均有引起食管乳頭狀瘤的報道。很多食管乳頭狀瘤病理檢查均有炎癥證據。
2.人類乳頭狀病毒(HPV)感染
HPV與人類鱗狀上皮有高度親和性。有人在增生的食管黏膜中發現HPV感染的證據。然而各家報告食管乳頭狀瘤中的HPV檢出率很不一致，也有的作者報告HPV為陰性。因此HPV與食管乳頭狀瘤的確切關系尚待進一步研究。
3.遺傳因素
有人認為食管乳頭狀瘤與遺傳因素有關，如先天性皮膚病、GOHZE綜合征可伴食管乳頭狀瘤。具有不正常的核型和O-RAF-1基因缺失的病人可有胃腸道的多發性息肉，包括食管乳頭狀瘤。
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