一、發病原因
1.感染因素（45%）
可由甲、乙肝病毒，單純皰疹病毒，風疹病毒等引起，還有細菌感染所致的中毒性肝炎。還可能是弓形體原蟲、梅毒螺旋體等引起。
2.膽汁排泄障礙（30%）
可由肝臟內外膽管發育不全、膽汁黏稠、肝臟或膽道腫物等引起。非特異性的多核巨細胞形成，膽汁淤積，肝間質和門脈區有炎癥細胞浸潤，程度與病情輕重有關，輕者肝小葉結構正常，重者可紊亂失常，肝細胞點狀或片狀壞死，柯氏細胞和小膽管增生，久病者門脈周圍可有纖維化，巨細胞包涵體病的受累細胞呈現貓頭鷹眼狀的核內包涵體為其特征。
3.家族中遺傳代謝性缺陷病（15%）
包括半乳糖血癥、果糖不耐受癥、糖原累積病等。
二、發病機制
1.感染性肝炎：
大多指胎內感染的肝炎，圍生期感染的意義特別重要，特別是TORCH感染(TORCH infections)，即T∶toxoplasma，弓形蟲;R∶rubella virus，風疹病毒;C∶cytomegalic virus，CMV，巨細胞病毒;H∶herpes simplex virus，HSV，單純皰疹病毒;O∶other，其他感染，我國學者經過大量深入的研究證明，CMV在本綜合征的病原中占首位，并發現CMV感染可能發展為膽管閉鎖，而且與膽總管囊腫有密切關系。
2.先天性膽管閉鎖或膽汁淤積
包括先天性肝內和肝外膽管閉鎖，不同原因引起的膽汁淤積(主要有溶血后膽汁黏稠癥等)。
3.先天性遺傳代謝性疾病所致的肝臟損害
糖(主要是半乳糖和果糖)，氨基酸和膽紅素的代謝異常均可是本綜合征的病因基礎，在以代謝異常為病因者中，α1抗胰蛋白酶(α1-AT)缺陷是引起嬰幼兒原發性慢性肝內膽汁淤滯的重要原因，其他如1-磷酸半乳糖尿苷酰轉移酶(UGUT)缺乏引起的半乳糖血癥，磷酸果糖醛縮酶(FPA)缺陷導致果糖不耐受癥，葡萄糖-6-磷酸激酶缺陷導致糖原貯積癥等，氨基酸代謝異常的代表性疾病是遺傳性酪氨酸血癥Ⅰ型，基于膽酸代謝異常的疾病有特發性梗阻性膽管病和家族性進行性肝內膽汁淤滯綜合征(Byler disease)等。
往往多種因素共同致病，感染，先天性肝膽異常與先天性代謝性異常混淆于本綜合征之中。
