一、發(fā)病原因
抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)的發(fā)現(xiàn)與免疫病理學(xué)研究證明本病系自身免疫性疾病。2/3以上患者類風(fēng)濕因子陽性也提示，系自身免疫反應(yīng)形成的免疫復(fù)合物，激活補(bǔ)體介導(dǎo)的一系列炎癥反應(yīng)所致。ANCA的相對應(yīng)抗原有蛋白激酶-3(PR-3)和過氧化物酶，依照細(xì)胞染色的表現(xiàn)型前者稱為C-ANCA，后者稱為P-ANCA，在WG中C-ANCA具有高度的特異性。C-ANCA對血管內(nèi)皮細(xì)胞、多型核細(xì)胞、CD4 淋巴細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面物質(zhì)也可發(fā)生相應(yīng)的反應(yīng)，并且可通過TNF-a和可溶性IL-2受體刺激以上細(xì)胞，進(jìn)一步說明了本病系免疫病理過程造成的血管炎。
二、發(fā)病機(jī)制
目前有相當(dāng)多的證據(jù)支持韋格納肉芽腫病是一個自身免疫性疾病，ANCA可能參與了血管的激活和損傷。如WG與抗PR3的自身抗體有強(qiáng)的特異關(guān)系，抗體效價與臨床疾病活動性相關(guān)，并可預(yù)示復(fù)發(fā)。疾病對免疫抑制劑治療反應(yīng)良好。但也有不支持的依據(jù)。盡管在大部分WG病人血清中可檢測到抗PR3的特異抗體，但仍有少部分病人ANCA陰性。其次，在受累組織中，既沒有發(fā)現(xiàn)自身抗體，也沒有自身反應(yīng)性T細(xì)胞，沒有發(fā)現(xiàn)抗PR3的免疫復(fù)合物。因此，提示即使ANCA在WG的致病中有一定作用，也不是最基本的作用。
1.ANCA致病機(jī)制
(1)ANCA與多形核粒細(xì)胞(PMN)之間的反應(yīng)：
PMN在被ANCA激活前需其他炎前因子的啟動(primed)，在細(xì)胞表面表達(dá)很多胞漿抗原，包括PR3和MPO，使細(xì)胞獲得與自身抗體相互作用的靶抗原。已啟動的PMN在與ANCA相互作用后，是如何被激活的仍有爭論。Kettritz認(rèn)為細(xì)胞表面表達(dá)的PR3和MPO之間的交聯(lián)是激活的基礎(chǔ)，因?yàn)锳NCA的F(ab)2片段能激活已啟動的PMN，而Fab片段則不能。其他作者未能證實(shí)上述發(fā)現(xiàn)，但發(fā)現(xiàn)通過抗體與Fc受體相互作用也可激活PMN，F(xiàn)cRⅡa和FcⅢRb均參與了這個過程。另外，針對2整合素，特別是CD18的封閉抗體能抑制ANCA誘導(dǎo)的PMN激活。
激活的PMN可產(chǎn)生毒性氧基，脫顆粒釋放溶酶體酶。另外，它們也可分泌炎癥介質(zhì)如TNF，IL-1，IL-8和LTB4。激活的PMN黏附分子表達(dá)增加，這使PMN易于結(jié)合并穿透內(nèi)皮細(xì)胞層。WG病人腎活檢標(biāo)本顯示腎小球出現(xiàn)激活的PMN，且激活的PMN數(shù)目與腎功能損害的程度相關(guān)。此外，激活的PMN也出現(xiàn)于血液循環(huán)中，激活的程度與疾病的活動性相關(guān)。
(2)ANCA與單核細(xì)胞之間的相互作用：
ANCA能激活單核細(xì)胞，使其毒性氧基，IL-8和MIP-1產(chǎn)生增加。激活前不需要啟動，但啟動能提高ANCA介導(dǎo)的毒性氧基的產(chǎn)生。
(3)ANCA與內(nèi)皮細(xì)胞之間的關(guān)系：
內(nèi)皮細(xì)胞是否表達(dá)ANCA的靶抗原(特別是PR3)仍有爭論。內(nèi)皮細(xì)胞在炎前因子的刺激下，PR3表達(dá)增加，并從胞質(zhì)轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，使PR3能與ANCA相互作用。PR3-ANCA能誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的上調(diào)和IL-1、組織因子的表達(dá)。內(nèi)皮細(xì)胞與PR3-ANCA孵育時，內(nèi)皮細(xì)胞合成前列環(huán)素、PAF、IL-8增加，蛋白滲漏增加，內(nèi)皮細(xì)胞凋亡、脫落和溶解。
(4)綜上所述，參與ANCA相關(guān)血管炎的機(jī)制如下：
①由于局部感染而釋放的細(xì)胞因子引起內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的上調(diào)，并啟動中性粒細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞。
②循環(huán)中已啟動的中性粒細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞在其細(xì)胞表面表達(dá)ANCA抗原。
③已啟動的中性粒細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞黏附于內(nèi)皮細(xì)胞，隨后被ANCA激活。激活的中性粒細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞釋放毒性氧基和溶酶體酶，它們導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞損傷，最終到壞死性炎癥。
④ANCA激活的中性粒細(xì)胞和(或)單核細(xì)胞脫顆粒釋放蛋白酶3和髓過氧化物酶，PR3和MPO使內(nèi)皮細(xì)胞激活、損傷甚至凋亡。其次，已結(jié)合抗體的PR3和MPO作為種植抗原，在原位形成免疫復(fù)合物，然后再吸引其他中性粒細(xì)胞。
⑤ANCA激活的單核細(xì)胞產(chǎn)生MCP-1和IL-8，這些趨化物質(zhì)的釋放可擴(kuò)大單核細(xì)胞和中性粒細(xì)胞募集的程度，可能導(dǎo)致肉芽腫形成。
2.感染 感染因素也可能導(dǎo)致WG
(1)很多WG病人的初始癥狀與感染性疾病相似，病人常常因?yàn)楹粑腊Y狀就診。
(2)在WG病人中進(jìn)行的支氣管肺泡灌洗顯示，病人通常表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞肺泡炎。
(3)已知有幾種感染與某些類型的血管炎相關(guān)。在人類，血管炎的發(fā)生與乙型肝炎、丙型肝炎、Epstein-Barr病毒、parvo-B19和HIV感染相關(guān)。然而僅有不足1%的感染患者發(fā)生血管炎，提示宿主的特征決定了疾病的表達(dá)。
(4)Subra報告兩例患亞急性心內(nèi)膜炎的病人，C-ANCA均陽性。一例病人經(jīng)抗生素治療降低了C-ANCA的效價。另一例病人經(jīng)抗生素和外科治療使C-ANCA消失。但某些人認(rèn)為，將持續(xù)感染作為血管炎的刺激劑的理論是站不住腳的：
①直到今天，氣道活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)研究(包括微生物的特殊染色和細(xì)菌、抗酸桿菌、真菌、支原體和呼吸道病毒的培養(yǎng))都沒有能夠證實(shí)致病微生物的存在。
②在乙型肝炎、丙型肝炎相關(guān)血管炎的病人中，應(yīng)用免疫抑制治療后，病情雖有顯著改善，而他們攜帶的病毒卻明顯增加。
近年來，發(fā)現(xiàn)韋格納肉芽腫病與兩種特殊的微生物相關(guān)：微小病毒(parvovirus)B19和金黃色葡萄球菌。Stegeman發(fā)現(xiàn)鼻腔金黃色葡萄球菌的長期帶菌與疾病的復(fù)發(fā)相關(guān)。金黃色葡萄球菌攜帶者復(fù)發(fā)率為無攜帶者的8倍。應(yīng)用TMP/SMX后可降低緩解期病人上氣道和鼻腔的復(fù)發(fā)。葡萄球菌產(chǎn)生的超抗原(SAg)可能是WG的一個重要的觸發(fā)因子，SAg既可激發(fā)自身反應(yīng)T細(xì)胞，也可激活自身反應(yīng)性B細(xì)胞，參與血管炎的病理生理。Finkel在1例WG病人中，發(fā)現(xiàn)抗-B19，IgM反應(yīng)持續(xù)近4年，應(yīng)用巢式PCR證實(shí)為病毒血癥，靜脈注射免疫球蛋白，病人癥狀顯著改善。
3.肉芽腫形成機(jī)制 在其他疾病中，肉芽腫通常是由致敏的CD4 T細(xì)胞(可產(chǎn)生Thl細(xì)胞因子)介導(dǎo)的。在WG中也出現(xiàn)相似的炎癥，有一種假說認(rèn)為，組織損傷和血管炎是否由畸變(不正常)的Thl免疫反應(yīng)介導(dǎo)的。有幾項(xiàng)研究支持這個假說：在WG和相關(guān)的血管炎中，細(xì)胞因子的產(chǎn)生有定性、定量的異常。在WG病人中，血清IL-1、IL-2、IL-6和TNF水平升高，循環(huán)單核細(xì)胞TNF的產(chǎn)生增加。應(yīng)用反轉(zhuǎn)錄聚合酶聯(lián)反應(yīng)(RT-PCR)、原位雜交和免疫組化技術(shù)發(fā)現(xiàn)病人腎小球IL-1和TNF的產(chǎn)生增加。最近Ludviksson通過研究活動期WG病人的外周血淋巴細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)與正常人相比，患者CD4 T細(xì)胞產(chǎn)生的IFN水平高10～20倍，TNF的產(chǎn)生也有顯著增加。相反，Th2細(xì)胞因子(IL-4、IL-5或IL-10)的水平無顯著差異。 Ludviksson還觀察到無論是活動期，還是緩解期，病人單核細(xì)胞IL-12的產(chǎn)生均增加，而IL-12為T細(xì)胞向Th1細(xì)胞(可產(chǎn)生IFN)的基本誘導(dǎo)劑。
綜上，當(dāng)WG病人暴露于環(huán)境刺激(如感染)和(或)自體抗原誘導(dǎo)的過度巨噬細(xì)胞IL-12反應(yīng)，引起Th1細(xì)胞因子(TNF、IFN)產(chǎn)生增加，TNF、IFN，可啟動并維持肉芽腫性血管病變。此過程可被ANCA影響，ANCA可促進(jìn)中性粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和單核細(xì)胞的激活。
