小兒α-地中海貧血一般治療

　　一、治療

　　1、治療原則

輕型地中海貧血不需治療；中間型α地中海貧血應(yīng)避免感染和用過氧化性藥物，中度貧血伴脾腫大者可做切脾手術(shù)。造血干細(xì)胞移植(包括骨髓、外周血、臍血)是根治本病的惟一臨床方法，有條件者應(yīng)爭取盡早行根治手術(shù)。

　　2、輸濃縮紅細(xì)胞

　　(1)低量輸血：

單純的輸血或輸紅細(xì)胞最終導(dǎo)致血色病。中等量輸血療法，使血紅蛋白維持在60～70g/L。實(shí)踐證明，這種輸血方法雖然使重型患者有望擺脫近期死亡的威脅，但患者的生存質(zhì)量隨年齡增長越來越差。相當(dāng)一部分患者于第2個10年內(nèi)因臟器功能衰竭而死亡。

　　(2)高量輸血：

高量輸濃縮紅細(xì)胞的優(yōu)點(diǎn)：

　　①糾正機(jī)體缺氧；

　　②減少腸道吸收鐵；

　　③抑制脾腫大；

　　④糾正患兒生長發(fā)育緩慢狀態(tài)。

　　方法是先反復(fù)輸濃縮紅細(xì)胞，使患兒血紅蛋白含量達(dá)120～140g/L，然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L時輸注濃縮紅細(xì)胞10～15ml/kg，使Hb含量維持在100g/L以上。

　　3、鐵螯合劑

因長期高量輸血、骨髓紅細(xì)胞造血旺盛、“無效紅細(xì)胞生成”以及胃腸道鐵吸收的增加，常導(dǎo)致體內(nèi)鐵超負(fù)荷易合并血色病，損害心肝、腎及內(nèi)分泌器官功能，當(dāng)患者體內(nèi)的鐵累積到20g以上時，則可出現(xiàn)明顯的中毒表現(xiàn)，故應(yīng)予鐵螯合劑治療。

　　1歲內(nèi)使用鐵螯合劑，其副作用如骨骼畸形、生長抑制的發(fā)生率明顯升高，一般主張2～3歲后或患兒接受10～20次輸血后并有鐵負(fù)荷過重的證據(jù)，血清鐵(SF)>；1000μg/L，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白完全飽和才開始除鐵治療。當(dāng)前臨床廣泛使用的是去鐵胺(Deferoxamine，DFO)，劑量：20～50mg/(kg·d)，加注射用水或生理鹽水用便攜式輸液泵每天(或每晚)腹壁皮下注射8～12h，每周連用5～6天。用藥前后應(yīng)作SF、尿鐵的監(jiān)測。若SF>；3000μg/L或者有鐵負(fù)荷繼發(fā)心臟病時，可予DFO50～70mg/(kg·d)持續(xù)24h靜脈滴注。

　　使用鐵整合劑時加用維生素C口服可增加尿中鐵的排泄量1倍。但維生素C可將鐵從儲備部位動員出來并通過氧化代謝間接影響心肌細(xì)胞，故在重度鐵負(fù)荷時不宜使用大劑量維生素C，一般每天口服100～200mg。在停用DFO期間也不應(yīng)堅(jiān)持服維生素C。

　　長期使用DFO一般無明顯的毒副作用，注射局部反應(yīng)、皮疹、疼痛，無需停藥。但鐵負(fù)荷輕者使用大劑量DFO可出現(xiàn)白內(nèi)障、聽力喪失、長骨生長障礙等，應(yīng)引起臨床重視。Johon等對47例地貧患者接受DFO治療的毒副作用研究發(fā)現(xiàn)，DFO大劑量與SF<；2000μg/L是引起DFO毒性的兩大危險因素，提出治療指數(shù)(TI)，即平均每天DFO劑量(mg/kg)除以血清鐵蛋白濃度(μg/L)，可指導(dǎo)臨床給藥，當(dāng)TI<；0.025時，一般無毒性。

　　近十年來，國外一系列新型口服鐵螯合劑如defefipone(L1)、多價陰離子胺(thepolyanionicanine，HBED)，多價氮替代物(thesubstitutedpolyazacompounoxTRcoll)、PIH等相繼問世，在動物實(shí)驗(yàn)中已證實(shí)長期服用能有效地降低機(jī)體鐵負(fù)荷，但只有L1試用于人體。通過高量輸血與除鐵治療可維持患者正常生長發(fā)育及達(dá)到正常人的生活質(zhì)量及壽命，但必須終身承受沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，可能的輸血相關(guān)合并癥及心理負(fù)擔(dān)。

　　4、造血干細(xì)胞移植(HSCT)

HSCT、是當(dāng)前臨床上根治本病的惟一方法。HSCT包括骨髓移植(BMT)、臍血移植(UCBT)、外周血造血干細(xì)胞移植(PBSCT)和宮內(nèi)造血干細(xì)胞移植(IUSCT)。迄今，全世界已成功開展HSCT1200例，其中BMT達(dá)1000余例，PBSCT10例，UCBT約30例，IUSCT2例。研究發(fā)現(xiàn)，重型地貧的HSCT有其自身的特點(diǎn)。

　　(1)受體的選擇：

　　①分為3類：移植前病者3個危險因素評分標(biāo)準(zhǔn)將其分為3類：Ⅰ類：零分，Ⅱ類：1～2分，Ⅲ類：3分。

　　②危險因素評分：A.去鐵胺應(yīng)用史：“0”分為規(guī)則使用，即經(jīng)1次規(guī)則輸血后18個月開始，每周至少5天，皮下輸注持續(xù)8～10h。“1”分為不規(guī)則使用，未達(dá)上述任一標(biāo)準(zhǔn)。B.肝大：“0”分為肝活檢無纖維化。“1”分為纖維化。BMT效果順序?yàn)棰?gt;；Ⅱ>；Ⅲ類；無病存活率分別為85%、80%、53%，纖維化及鐵負(fù)荷是重要危險因素。

　　(2)供體選擇：

　　①血緣相關(guān)HLA全相合的供體：同胞HLA相合供體BMT可治愈80%的重型β地貧，但僅25%～30%患者可找到HLA相合的家系成員供體。作者等自1998年1月國內(nèi)首例親屬UCBT治療地貧取得成功以來，至今共完成HSCT12例，植入率83.3%，5年無病存活率(EFS)58.3%。

　　②血緣相關(guān)HLA不全相合(包括同胞、雙親)或單倍體相合供體。Polchi等報(bào)道18例患者BMT后生存率及無病生存率分別為58%和26%，排斥率41%，總病死率44%。Gaziev等報(bào)道29例結(jié)果：植入率44.8%；排斥率55%，相關(guān)病死率34%。因此，找不到HLA相合供體，且無法接受輸血及去鐵治療者，才考慮進(jìn)行此類移植。

　　③非血緣相關(guān)(UD)供體：Dihi報(bào)道3例地貧UD-BMT，1例植活，1例回復(fù)地貧狀態(tài)，1例死于移植物抗宿主病(GVHD)；Miano報(bào)道8例，4例成功，3例排斥，1例死亡。發(fā)生排斥是此類移植面臨的主要問題。1996年Touraine等用胎肝造血干細(xì)胞宮內(nèi)移植治療2例宮內(nèi)確診為地貧胎兒，1例死亡，1例生下無病生存已達(dá)4年之久。但Monni等用父親骨髓CD34細(xì)胞經(jīng)胎兒腹腔注射治療1例胎齡為10周的重型B地貧胎兒未獲成功。目前IUSCT成功所需單個有核細(xì)胞數(shù)、移植的最佳胎齡、植入后的狀態(tài)等尚需進(jìn)一步深入研究。

　　5、基因治療

從分子水平上糾正致病基因的表達(dá)，即基因治療。

　　國際上都在進(jìn)行研究，實(shí)際上地中海貧血是單基因疾病，是研究最透徹的。但是動物的實(shí)驗(yàn)都在做，臨床的實(shí)驗(yàn)?zāi)壳皼]有成功的。

　　二、預(yù)后

　　α-地中海貧血、HbBart胎兒水腫綜合征，常發(fā)生早產(chǎn)、死產(chǎn)或生后不久死亡。靜止型、標(biāo)準(zhǔn)型預(yù)后好，HbH病正確處理亦預(yù)后較好。