8.1皮膚型系統性紅斑狼瘡
SLE引起的皮膚病變需與相應的單純皮膚疾病相鑒別， ACLE和DLE需與脂溢性皮炎鑒別，后者除與前者一樣有紅斑性皮損外，還伴有毛孔粗大、皮膚呈油性，皮損還可發生于鼻尖，而LE性皮損一般不累及鼻尖；播散性DLE需與多中心網狀組織細胞增生癥鑒別，后者關節癥狀明顯，且可導致畸形，皮損以丘疹、結節為主，組織病理示網狀組織細胞肉芽腫；SCLE還需與尋常性銀屑病鑒別；CCLE中的凍瘡樣狼瘡還需與凍瘡、多形紅斑鑒別。
8.2關節炎鑒別
臨床上常將關節型為主的SLE診斷成RA，或將特有的指關節半脫位和攣縮（Jaccoud綜合征）與類風濕關節炎的手畸形混淆，兩者在外觀上較難區別，前者具有多種抗體，或伴有其他內臟損害或血液系統損害，關節影像學多僅為軟組織改變而無骨破壞或關節腔狹窄，后者的X線顯示可顯示骨質脫鈣、骨與軟骨的破壞、掌指關節和近端指間關節間隙消失，損害局限于小關節，全身癥狀輕或無；血清學檢查也有助于鑒別。
8.3漿膜炎
SLE往往表現為多漿膜炎（心包、胸膜），即使單純性胸膜炎也以雙側為多，血清免疫學異常；感染引起的漿膜炎多為單漿膜炎（心包炎或胸膜炎）；腫瘤性胸膜炎與感染性胸膜炎都以單側為多，可伴有疼痛，穿刺檢查腫瘤性積液可呈血性，還可找見腫瘤細胞，感染性可從穿刺液中培養出致病菌；低蛋白血癥引起的多漿膜腔積液都見于疾病后期，不難鑒別。
8.4急腹癥
狼瘡性膽囊炎、狼瘡性胰腺炎、狼瘡性腹膜炎、狼瘡性腸系膜血管炎、狼瘡性假性腸梗阻等與相應的外科急腹癥較難區別，多會誤行剖腹探查術。對育齡期女性出現高熱、皮疹或關節痛、外周血白細胞不升高或降低的急腹癥患者都應排除是否為狼瘡所致。
8.5全血細胞減少
除與原發造血系統疾病相鑒別外，還需與感染、少見的噬血綜合征等相鑒別，這些疾病類似于SLE的突然起病、高熱、血管炎樣皮損、出血傾向和全血細胞減少，血清學檢查可資鑒別。
