一、發病原因
傳統的病因分類將急腎衰分為腎前性、腎實質性和腎后性三大類：
1.腎前性急性腎功能衰竭 腎前性急性腎功能衰竭也被稱作腎前性氮質血癥。發生率占急性腎功能衰竭的55%～50%。產生腎前性急性腎功能衰竭的根本原因是由于各種因素引起的有效循環血量減少，造成腎臟灌注壓下降，使腎小球不能保持足夠的濾過率，而腎實質的組織完整性卻沒有損害。
引起腎前性急性腎功能衰竭常見原因，其中最常見的可能就是脫水、出血、各種休克和心力衰竭等。由于脫水或失血引起的腎前性氮質血癥可以通過簡單的擴容來治療，而往往在應激狀態下，當細胞外液容量大量膨脹，如在肝衰竭、腎病綜合征和心衰時，可能因為動脈充盈不足而引發腎前性氮質血癥。與心衰有關的腎前性急性腎功能衰竭則需要注意利尿藥的用量、心臟負荷的降低以及血管收縮藥物的注射，從而改善腎臟灌注壓。當和肝衰竭相關的腎前性急性腎功能衰竭發生時則特別難治，如過于積極使用利尿藥，則非常容易產生急性腎小管壞死(ATN)或肝腎綜合征(HRS)。肝腎綜合征是腎前性氮質血癥中特別嚴重的情況，此時腎臟血管的收縮及通過擴容引起心臟充盈都無法逆轉，但是這種血管收縮可通過將肝腎綜合征患者的腎臟移植到一個肝功能良好的患者身上而得以逆轉，肝腎綜合征也可以通過肝移植而得到逆轉，所以，其復雜程度可想而知。
2.腎性急性腎功能衰竭 腎性急性腎功能衰竭是由腎實質病變所致，包括腎小球、腎小管間質及腎血管性病變，發生率占急性腎功能衰竭的35%～40%。
根據病因和病理變化不同，引起腎性急性腎功能衰竭的原因可分為腎中毒型和腎缺血型兩類：
(1)腎中毒型：常見原因：①外源性毒素有重金屬、X線造影劑、抗生素、磺胺類藥、滅蟲藥、生物毒等。②內源性毒素有肌紅蛋白和血紅蛋白等。
(2)腎缺血型：常見的原因為：①血循環量因創傷、大出血、大手術、燒傷、感染性休克、過敏性休克而減少;②腎血管、腎組織病變，如腎小球腎炎、急性間質性腎炎、流行性出血熱、妊娠毒血癥、腎動脈栓塞等。
(3)在臨床上還可將腎性急性腎功能衰竭的這些原因分為繼發于全身性疾病、原發性腎小球腎病和原發性腎小管間質性腎病三類：
①繼發于全身性疾病：盡管多種全身性疾病都會有腎臟表現，但是其中相對很少的一部分會引起急性腎功能衰竭。比較多見的是，急性腎功能衰竭能夠繼發于全身性脈管炎，特別是在結節性多動脈炎、原發性冷球蛋白血癥、系統性紅斑狼瘡和多發性骨髓瘤的病人中。糖尿病本身并不是急性腎功能衰竭的典型病因，但它卻是其他原因引起急性腎功能衰竭的一個強有力的易感因素，包括造影劑所引起的急性腎功能衰竭。急性腎功能衰竭可能同時伴有溶血性尿毒癥或血栓性血小板減少性紫癜。這里特別要提出的是，在妊娠病人中急性腎功能衰竭的腎臟恢復預后比較差，這可能是因為它會引起腎皮質壞死的緣故。
②原發性腎小球腎病：雖然其他形式的原發性腎小球疾病如膜性腎小球疾病或膜增生性腎小球腎炎都可能會出現加速性病程，但是急性腎功能衰竭最常見的原發性腎小球疾病是由抗腎小球基底膜(anti-GMB)抗體所引起的，它可不伴或伴有肺出血(Goodpasture綜合征)。
③原發性腎小管間質性腎病：在所有引起急性腎功能衰竭的腎小管間質性疾病中，最重要的是急性腎小管壞死。急性腎小管壞死可能由多種損害引起。往往有多種潛在的病因。
A.擠壓傷：最初認為急性腎小管壞死是繼發于擠壓傷，這種損傷一般先有10～14天的少尿期，接下來是10～14天的多尿恢復期。現在明確非少尿型急性腎小管壞死的概率大約和少尿型急性腎小管壞死是一樣的，而且兩種急性腎小管壞死都可能有多種不同病程。但是合并多臟器衰竭的少尿型急性腎小管壞死的死亡率為60%～80%，而非少尿型急性腎小管壞死的死亡率為20%。
B.腎缺血：腎缺血是急性腎小管壞死最常見的一個易感原因。急性腎小管壞死實際上可以是任何一種引起腎前性氮質血癥的因素所導致的結果，而其中如充血性心衰很少直接引起急性腎小管壞死。導致急性腎小管壞死的腎缺血多數和長時間的低血壓或手術阻斷腎血流有關。有些藥物如非甾體類抗炎藥(NSAIA)、血管緊張素轉換酶抑制藥(ACEI)或環孢素可能會通過血流動力學方面的影響而引起急性腎功能衰竭，特別在腎灌注壓降低的情況下。在大多數情況下，這些藥物僅僅引起腎前性氮質血癥，但在有些情況下，它們可能會引起明顯的急性腎小管壞死。
C.應用腎毒性抗生素：在有腎毒性的抗生素中，氨基糖苷類是引起急性腎小管壞死的常見及重要原因。氨基糖苷類所引起的典型急性腎小管壞死是非少尿型的，通常在用藥5～7天后出現，最多見于那些已經潛在慢性腎功能不全，且近期加用氨基糖苷類抗生素的患者，或者有其他腎損害特別是腎缺血的患者加用氨基糖苷類抗生素時。
D.造影劑：由造影劑引起的急性腎小管壞死也不少見，較傾向于影響到那些有慢性腎功能不全，特別是由糖尿病或多發性骨髓瘤所引起的患者，但和氨基糖苷類的腎毒性相反，它的性質通常是少尿型的。雖然是少尿型的，但造影劑所引起的腎病病程卻往往是一個短期和良性的過程。這種腎毒性在大多數病例中是可逆的，而導致必須透析治療的嚴重腎功能衰竭則很罕見。低滲透壓的造影劑(LOM)比高滲透壓的造影劑更為安全。因此，在晚期腎功能不全特別是伴有糖尿病的患者身上使用LOM可能相對比較合適。在這些患者中，腎小球濾過率再有少量的減少就很可能產生問題。目前還沒有確定在何種血清肌酐水平的情況下才應該使用LOM。
E.其他藥物：其他可能引起急性腎小管壞死的藥物包括順鉑、兩性霉素和阿昔洛韋。藥物中毒，尤其是乙烯乙二醇或對乙酰氨基酚均有可能引發急性腎小管壞死。
F.急性間質性腎炎(AIN)：是一種相對較少見但又是非常重要的急性腎功能衰竭誘因。急性間質性腎炎最早知道是由青霉素引起的，而實際上可以由許多種藥物引起。急性間質性腎炎的典型癥狀包括發熱、嗜酸性粒細胞增多、皮疹以及嗜酸細胞尿。比較特別的是，非甾體類抗炎藥所引起的急性間質性腎炎均有嚴重的蛋白尿，但卻沒有發熱、嗜酸細胞尿、嗜酸性粒細胞增多或皮疹。要在急性間質性腎炎的患者尿中尋找到嗜酸性粒細胞可能比較困難。Nolan和他的同事證實在尿中尋找嗜酸性粒細胞，Hansel染色法要優于典型的Wright染色法。這些研究者同時指出，其他原因引起的腎衰也可能在尿中出現嗜酸性粒細胞，特別是急性腎小球腎炎。雖然急性間質性腎炎和急性腎小球腎炎均可能出現肉眼及鏡下血尿，但紅細胞管型的出現則強烈提示后者。
G.急性腎盂腎炎：急性腎盂腎炎通常不會引起急性腎功能衰竭。這是因為大多數的患者是單側發病，而另一側腎臟的功能正常。
3.腎后性急性腎功能衰竭 尿流的梗阻可能發生在從腎臟到尿道途中的任何部位，而且應該是雙側性的尿流突然受阻，它包括腎盂、輸尿管、膀胱、尿道的梗阻，如雙側輸尿管結石、前列腺增生、膀胱功能失調等，最終必然導致腎小球濾過率的降低，其發生率在急性腎功能衰竭中約占5%。由于正常單個腎臟可滿足清除代謝廢物的功能，所以急性腎功能衰竭大都為雙側性梗阻所致。由前列腺(包括增生、腫瘤)所致的膀胱頸部梗阻是最常見原因。其他原因為神經原性膀胱、下尿路梗阻(如血塊堵塞、結石及外部壓迫等)。當單腎或者其中一個腎臟先前已經喪失功能的患者發生腎后性急性腎功能衰竭，則惡性腫瘤轉移壓迫或浸潤輸尿管或腎盂。由輸尿管結石所致約占30%;輸尿管末端炎性狹窄約為10%。這里要強調的是，對所有急性腎功能衰竭的患者都應該想到有梗阻的可能，特別是尿液常規檢查沒有異常發現的患者，因為，一旦梗阻解除，大部分病人可完全恢復。
二、發病機制
急性腎功能衰竭的發病機制十分復雜，至今仍未完全闡明。傳統的認識大多停留在細胞水平，即由于各種腎缺血(或中毒)因素而導致腎小管堵塞、腎小管液回漏、腎血管血流動力學的改變以及腎小球通透性改變，但均難于圓滿解釋急性中毒后腎功能驟退的原因。近10年來，對急性腎功能衰竭的發病機制在細胞生物學及分子水平上對急性腎小管壞死(ATN)的形態學改變、細胞生物學、缺血再灌注損傷、細胞凋亡到血管活性肽、細胞因子、黏附分子等進行了深入的研究，目前認為多種因素均在急性腎功能衰竭的發病中起重要作用。
急性腎小管壞死是急性腎功能衰竭的一種主要形式，其發病機制是多環節的，腎血流動力學改變和急性腎小管損害等引起的腎小球濾過率下降，是導致ARF各種病理生理變化和臨床表現的主要因素。現將各種學說要點分述如下：
1.腎血流動力學改變 腎血流動力學改變在ATN早期起主導作用，且常是始動因素。在出血性休克或嚴重血容量不足時，由于神經和體液的調節，全身血液重新分配，腎動脈收縮。有時雖經迅速補充血容量，腎血流量增加，但腎小球濾過率，GFR仍不恢復，說明在ATN早期，就存在腎內血流動力學改變和腎血流分布異常。這些腎血流動力學異常的病理生理基礎考慮與下列各因素有關。
(1)腎神經的作用：腎交感神經纖維廣泛分布于腎血管及腎小球旁體。腎上腺素能活性增強引起腎血管收縮，導致腎血流量與GFR降低。在缺血型ATN時刺激腎神經后所引起腎血管收縮程度遠超過對正常動物的刺激，說明ATN時血管對腎神經刺激的敏感性增加，但此種增強反應可被鈣通道阻斷劑所抑制，提示腎神經刺激所出現的腎血管收縮是與腎血管平滑肌鈣活性改變有關。但臨床上無神經支配的同種異體腎移植恢復腎血供后發生缺血型ATN可高達30%，似不支持腎神經在ATN的發生中的主導作用。
(2)腎組織內腎素-血管緊張素的作用：腎組織內有完整的腎素-血管緊張素系統。缺血性ATN時，腎血循環徑路改變多認為與腎組織內腎素-血管緊張素系統的激活，導致入球小動脈強烈收縮有關。但抑制腎素活性和拮抗血管緊張素Ⅱ仍可發生ATN，說明腎素-血管緊張素系統并非是ATN決定性因素。
(3)腎內前列腺素的作用：腎內前列腺素PGI2在腎皮質內合成，有顯著擴張血管作用，它可增加腎血流量和GFR，并有利鈉和對抗抗利尿激素對集合管對水的重吸收作用，起到利尿的作用。已證實在ATN時血中及腎組織內PGI2明顯減少;前列腺素拮抗劑吲哚美辛則可加速缺血性腎損害。此外在腎缺血時，腎皮質合成血栓素增加，亦促使腎血管收縮。但目前尚無證據說明前列腺素在ATN中起到主導作用。
(4)內皮細胞源性收縮及舒張因子在ATN中的作用：血管內皮源性收縮因子病理性分泌增多以及血管內皮源性舒張因子如氧化氮(NO)釋放障礙對ATN血流動力學改變起重要作用。ATN早期腎血流量減少，腎缺血、缺氧時，血管內皮細胞釋放較多內皮素(實驗中發現低濃度內皮素可使腎血管強烈并持續收縮，腎小血管阻力增加，導致GFR下降或停止。腎小球毛細血管和系膜細胞、直小血管有高密集的內皮素受體。實驗性腎血管內持續注射內皮素也可引起腎血管明顯收縮)，后者引起腎入球和出球小動脈收縮阻力升高，且以入球小動脈阻力增加更為明顯，故腎血流和GFR平行下降。但有時患者血清內皮素濃度增加10多倍臨床上也不發生ATN。正常血管內皮尚能釋放舒張因子，協同調節血流量以維持血循環，對腎臟則有增加血流量、降低入球與出球小動脈阻力的作用。ATN早期血管內皮舒張因子的釋放即有障礙，缺血再灌注后氧自由基增多亦影響舒張因子的釋放。內皮細胞收縮與舒張因子調節失衡可能對某些類型ATN的發生和發展起重要作用。
(5)腎髓質淤血：在缺血型ATN模型中腎髓質外區和皮質內區受損最為明顯，且腎髓質淤血程度與ATN損害程度明顯相關。髓質淤血缺氧首先影響襻升支粗段腎小管細胞血供，由于襻升支粗段是一高耗能區，對缺氧異常敏感，缺氧的小管細胞對主動重吸收氯化鈉能力降低。襻升支粗段損傷可使T-H糖蛋白易在粗段中沉積，引起遠端小管腔阻塞及管腔液外溢。故認為缺血性ATN時髓質淤血也是重要發病因素。
2.腎缺血-再灌注細胞損傷機制 腎組織在急性缺血、缺氧后恢復血供，如休克糾正后、大出血輸血后、體外循環或心臟復蘇恢復后、移植腎血循環恢復后，產生大量氧自由基。缺氧時能量分解多于合成，三磷腺苷分解產物次黃嘌呤聚集，在黃嘌呤氧化酶作用下產生大量黃嘌呤，繼而氧自由基產生增多。腎組織細胞膜富含脂類物質，如多價不飽和脂肪酸，后者與自由基有高度親和作用，產生多種脂質過氧化物。后者可使細胞膜上多價不飽和脂肪酸與蛋白質比例失調，致使細胞膜液體流動性和通透性發生改變，從而使功能障礙，各種酶活性降低，毛細血管通透性明顯增加，滲出增多導致細胞和間質水腫等。自由基等損傷細胞膜又使大量細胞外鈣離子進入細胞內，使細胞內鈣離子增多，細胞死亡。此外，腎缺血時皮質線粒體功能明顯降低，也使三磷腺苷合成減少，使細胞膜上依賴三磷腺苷能量的離子轉運功能降低，細胞內鈣離子聚積，后者又刺激線粒體對鈣離子的攝取增加，線粒體內鈣含量過高而導致細胞死亡。用鈣離子拮抗藥可預防細胞內鈣濃度增加，從而預防ATN的發生。
3.急性腎小管損害學說 嚴重擠壓傷和急性毒物中毒，如氯化汞、砷等引起ATN病理變化中以腎小管細胞脫落、壞死等急性損害及腎間質水腫等為主要改變，而腎小球和腎血管改變相對較輕或缺如，說明ATN主要發病機制是由于腎小管原發性損害引起GFR降低或停止。Thurau等認為腎小管急性損害可引起小管-小球反饋機理。近幾年不少學者又提出腎小管上皮細胞黏附因子和多肽生長因子在ATN發生、發展和腎小管修復中的重要作用。
(1)腎小管阻塞學說：毒素等可直接損害腎小管上皮細胞，其病變均勻分布，以近端小管為主。壞死的腎小管上皮細胞及脫落上皮細胞和微絨毛碎屑、細胞管型或血紅蛋白、肌紅蛋白等阻塞腎小管，導致阻塞部近端小管腔內壓升高，繼使腎小球囊內壓力升高，當后者壓力與膠體滲透壓之和接近或等于腎小球毛細管內壓時，遂引起腎小球濾過停止。實驗證明腎缺血或腎毒性引起亞致死性腎小管損傷中，主要表現為近端小管刷狀緣脫落、細胞腫脹和空泡變性等。腎小管上皮細胞(TEC)從基膜上脫落，使腎小管基膜上出現缺損刷脫區。但脫落的TEC多數形態完整并有存活能力。尿液中TEC數也明顯增多，且有相當數量的TEC并未死亡。研究表明TEC從基膜上脫落，是由于腎小管細胞黏附力發生改變。已知腎小管上皮細胞黏附分子家族中以整合素對ATN的發生影響最大。整合素能介導細胞與細胞和細胞與基質的黏附，并維持腎小管結構的完整性。在TEC損傷中細胞黏附性的變化表現在：
①細胞骨架的改變：尤其是肌動蛋白微絲成分對TEC與細胞、細胞與基質間的黏附具有重要作用，在腎小管上皮損傷時，細胞骨架成分發生改變，導致TEC從基膜上脫落。
②整合素的變化：缺血再灌注損傷可引起明顯的整合素重分布異常，特別在小管結構未受損傷區域，小管上皮失去整合素的極性分布，提示再灌注可引起細胞黏附性改變，整合素在損傷細胞表面的過度表達可能增高小管腔中細胞與細胞的黏附，促進阻塞小管腔的細胞團塊形成。
③基質蛋白的變化：實驗動物鉗夾腎蒂后30～40min，免疫熒光半定量分析可見層黏蛋白有一度性降低，缺血性損傷后3～4天皮質和皮髓質交界處層黏蛋白增加，膠黏蛋白(tenasein)和纖維連接蛋白在缺血后1～2天開始增加，第5天達高峰，Ⅳ型膠原染色無變化。這些研究表明缺血性損傷早期有基質成分的明顯改變。
(2)返漏學說：指腎小管上皮損傷后壞死、脫落，腎小管壁出現缺損和剝脫區，小管管腔可與腎間質直接相通，致使小管腔中原尿液反流擴散到腎間質，引起腎間質水腫，壓迫腎單位，加重腎缺血，使GFR更降低。但實驗觀察僅在嚴重腎小管壞死時才遇到腎小管原液有反漏現象。腎血流量與GFR下降可先于腎小管液回漏，說明后者不是ATN起病始動因素。但ATN時腎間質水腫程度嚴重是疾病發展一個重要因素。
(3)管-球反饋機制：缺血、腎毒性等因素引起急性腎小管損傷，致使該段腎小管重吸收鈉、氯等明顯減少，管腔內鈉、氯濃度增加，經遠端小管時致密斑感應使入球小動脈分泌腎素增多，繼之血管緊張素Ⅰ、Ⅱ增加，使入球小動脈和腎血管收縮，腎血管阻力增加，GFR明顯下降。此外，腎小管血供明顯減少，使腎內前列腺環素釋放到皮質內減少，腎血流量與GFR更進一步降低。
(4)彌散性血管內凝血(DIC)：敗血癥、嚴重感染、流行性出血熱、休克、產后出血、胰腺炎和燒傷等原因引起ATN，常有彌漫性微血管損害。血小板和纖維蛋白沉積在損傷的腎血管內膜，引起血管阻塞或血流不暢，紅細胞流經受損的血管時易發生變形、破碎、溶解，導致微血管內溶血。
ATN病理組織學損害部位、性質和程度隨病因和疾病嚴重程度不同而異。腎臟的主要病理改變為腎臟腫大、蒼白、重量增加;切面皮質蒼白、髓質呈暗紅色。光鏡檢查見腎小管上皮細胞變性、脫落和壞死改變。管腔內充滿脫落的小管上皮細胞、管型和滲出物。腎毒性物質引起者，腎小管病變主要分布在近曲小管，如汞、慶大霉素等腎毒性表現部位在近曲小管近端，而氯酸鹽引起者在中、后段，砷化物引起可累及整個近曲小管。上皮細胞的變性、壞死多累及細胞本身，分布均勻，腎小管基膜表面完整或缺陷，腎間質水腫等。有時間質尚有明顯炎癥細胞浸潤，一般至病程1周左右，壞死的腎小管上皮細胞開始再生，并很快重新覆蓋于基膜上，腎小管的形態逐漸恢復正常。腎缺血所致者，小葉間動脈末梢部分最早受累且程度嚴重，故皮質區小管，特別是小管髓襻升段和遠端小管的病變最為明顯，上皮細胞呈灶性壞死隨缺血程度加重，病變發展波及腎小管各段和集合管，故病變分布甚不均勻。常呈節段性分布，從近曲小管直至集合管均可有散在性分布，小管上皮細胞壞死、脫落和脂肪變性，受損嚴重部位的小管基膜也可發生斷裂、潰破，以致管腔內容物進入間質，引起間質水腫、充血和炎性細胞浸潤。此外，尚見皮質血管收縮，髓質血管擴張、淤血。若病變累及鄰近小靜脈，可引起血栓形成或間質出血，出現血尿。腎小管上皮細胞基膜損害嚴重者，細胞往往不能再生，該部位為結締組織增生所代替，故缺血型損害恢復時間較長。電鏡檢查可發現腎小管上皮細胞腔面的微絨毛斷裂和脫落，TEC的線粒體腫脹、線粒體嵴消失和線粒體膜破裂，初級和次級溶酶體增多，吞噬空泡亦可見有增多現象。TEC嚴重損害時尚可見到線粒體、高爾基體等細胞器崩解、溶解，甚至完全壞死。血栓性微血管病ATN，腎臟微血管有血小板和纖維蛋白等透明物質沉積，阻塞微血管腔，受損的血管壁常有灶性壞死及炎癥，腎小球可有輕度系膜細胞增殖，及缺血性改變，甚至出現腎小球硬化。個別病例可出現雙側廣泛性腎皮質的腎小球和腎小管壞死。
