注射用硼替佐米

處方藥醫保

通用名稱：注射用硼替佐米

批準文號：國藥準字H20203128

生產企業：蘇州特瑞藥業有限公司

功能主治：多發性骨髓瘤

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

【主要成分】：: 活性成份：硼替佐米化學名稱：[（1R）-3-甲基-1-[[（2S）-1-氧-3-苯基-2-[（吡嗪羧基）氨基]丙基]氨基]丁基]硼酸分子式：C19H25BN4O4 分子量：384.24 輔料：甘露醇、氮氣

【功能主治】：: 多發性骨髓瘤

【用法用量】：: 本品可采用下列給藥方法: ●3-5秒靜脈推注(濃度1mg/mL),或者 ●皮下(濃度2.5mg/mL) 由于每種給藥途徑的重溶濃度不同，因此計算給藥體積時須仔細。鞘內注射會導致死亡。未經治療的多發性骨髓瘤患者本品在聯合口服美法侖和口服潑尼松進行治療時，于3~5秒內經靜脈推注。每個療程6 周（如表1所示），共9個療程。在第1~4療程內，每周給予本品2次（第1、4、8、11 、22、25、29和32天）。在第5~9療程內，每周給予本品1次（第1、8、22和29天）。兩次給藥至少間隔72小時。表1：未經治療的多發性骨髓瘤患者的給藥方案本品與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整本品與美法侖、潑尼松聯合治療的任一療程開始之前，患者應符合以下條件： ?血小板計數應≥70×109/L，ANC應≥1.0×109/L ?非血液學毒性應降至1級或基線水平表2：本品與美法侖、潑尼松聯合治療的劑量調整美法侖和潑尼松的有關信息請參見其說明書。復發的多發性骨髓瘤患者和復發的套細胞淋巴瘤患者單藥治療推薦劑量本品的推薦劑量為單次注射1.3mg/m2，每周注射2次，連續注射2周（即在第1、4、8 和11天注射）后停藥10天（即從第12至第21天）。 3周為1個療程，兩次給藥至少間隔72小時。對于超過8個療程的延續性治療，可按標準方案給藥。對于復發的多發性骨髓瘤患者，也可以按每周1次給藥、連續給藥4周的維持方案（第1、8、15和22天），隨后是13 天的休息期（第23至35天）。劑量調整以及重新開始治療當發生任何3級非血液學毒性或任何4級血液學毒性（不包括下面討論的神經病變）時，應暫停本品治療。一旦毒性癥狀得到緩解，可以重新開始本品的治療，劑量減少25％（例如： 1.3mg/m2降低到1.0mg/m2；1.0mg/m2降低到0.7mg/m2）。如果患者發生與本品治療有關的神經性疼痛或周圍感覺神經病變，建議按下表推薦的調整劑量進行治療，主治醫生應根據患者實際病情選擇合適的劑量調整方案。有因嚴重自主神經病變導致中斷或停止治療的報告。如果患者本身患有嚴重的神經病變，只有權衡利弊后方可使用本品。表3：當發生與本品治療有關的神經性疼痛或者周圍感覺或運動神經病變時推薦的劑量調整未經治療的套細胞淋巴瘤患者本品與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松聯合用藥的推薦劑量本品劑量參見單藥治療部分。需治療6個療程，對于在第6個療程首次記錄緩解的患者，推薦再接受2個療程的治療。 3周為1個療程，在每個療程的第1天靜脈輸注以下藥物：利妥昔單抗375mg/m2、環磷酰胺750mg/m2、多柔比星50mg/m2。在每個療程的第1、2、3、4和5天口服潑尼松100 mg/m2。未經治療的套細胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調整每個療程的第1天之前（第一療程除外）： ?血小板計數應≥100×109/L且中性粒細胞絕對計數（ANC）應≥1.5×109/L ?血紅蛋白應≥8g/dL（≥4.96mmol/L） ?非血液學毒性應已恢復到1級或基線水平如果發生任何3級非血液學毒性或3級血液學毒性（不包括神經病變），必須暫停本品治療。表4：未經治療的套細胞淋巴瘤患者在治療期間的劑量調整利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星或潑尼松的有關信息請參見其說明書。肝功能損傷患者輕度肝功能損傷患者不需要調整起始劑量并應按推薦劑量治療。中重度肝功能損傷患者使用本品的起始劑量應降為0.7mg/m2，根據患者第一個周期的耐受性，隨后的治療劑量增加至 1.0mg/m2或進一步降至0.5mg/m2。表5：肝功能損傷患者的推薦起始劑量調整表腎功能損傷的患者本品的藥代動力學不受患者腎功能損傷程度的影響，故腎功能損傷的患者無需調整本品的劑量。由于透析會降低本品的濃度，故應該在透析結束后再給予本品。給藥方法本品須用生理鹽水完全溶解后在3~5秒內通過中央靜脈導管或外周靜脈注射，隨后使用注射用0.9％氯化鈉溶液沖洗。皮下給藥時，應將重溶溶液注射到大腿(右側或左側)或腹部(右側或左側)。多次皮下注射時應輪換使用不同注射部位。如果皮下注射本品之后發生局部注射部位反應的話，/可采用較低濃度(用1mg/mL替代2.5 mg/mL)的本品溶液進行皮下給藥，或者轉為靜脈注射。

【藥品相互作用】：: 硼替佐米是哺乳動物細胞中26S蛋白酶體糜蛋白酶樣活性的可逆抑制劑。26S蛋白酶體是一種大的蛋白質復合體，可降解被泛素化的蛋白質。泛素-蛋白酶體通道在調節特異蛋白在細胞內的濃度中起到重要作用，以維持細胞內穩態。蛋白水解會影響細胞內多個信號級聯反應，這種對正常穩態機制的破壞會導致細胞的死亡。而對26S蛋白酶體的抑制可阻止這種靶向蛋白水解。體外試驗顯示硼替佐米對多種類型的癌細胞具有細胞毒性。臨床前腫瘤模型體內試驗證明硼替佐米能夠延緩包括多發性骨髓瘤在內的腫瘤生長。體外試驗、離體試驗及動物模型數據表明，硼替佐米能夠促進成骨細胞分化和增加其活性，且抑制破骨細胞的功能。上述作用可以在使用本品治療的罹患晚期溶骨性病變的多發性骨髓瘤患者中觀察到。每周兩次給予1mg/m2和1.3mg/m2劑量的硼替佐米后（每劑量水平n=12），對于全血中 20S蛋白酶體活性的最大抑制（相對于基線）出現在給藥后5分鐘。1mg/m2和1.3mg/m2劑量對20S蛋白酶體有著大體相同的最大抑制。1mg/m2和1.3mg/m2給藥劑量的最大抑制范圍分別是70％到84％和73％到83％。

【注意事項】：: 應在有抗腫瘤藥物使用經驗的醫生監督下使用，且應在使用本品的過程中頻繁地監測全血細胞計數（CBC）。本品為抗腫瘤藥物，配制時應小心，戴手套操作以防皮膚接觸。硼替佐米曾有因不慎的鞘內注射而致死亡的病例報告。因此，硼替佐米僅用于靜脈注射，嚴禁鞘內注射。總體上，硼替佐米單藥治療的安全性特點與聯合美法侖和潑尼松的治療方案觀察到的相似。 ?周圍神經病變使用本品治療可能會導致周圍神經病變（PN），主要影響感覺神經，但是也有伴或不伴外周感覺神經病的重度運動神經病的報告。曾出現周圍神經病變癥狀（腳或手有麻木、疼痛或灼燒感）或周圍神經病變體征的患者在使用硼替佐米治療期間神經病變的癥狀（包括≥3級）可能加重。建議監測此類患者神經病變的癥狀，如灼燒感、感覺過敏、感覺減退、感覺異常、不適感、神經性疼痛或乏力。在一項對比硼替佐米靜脈注射與皮下注射的III期試驗中，皮下給藥組2級及2級以上的周圍神經病變事件的發生率為24％，靜脈給藥組為41％（p=0.0124）。皮下組3級及3級以上的周圍神經病變的發生率為6％，而靜注組為16％（p=0.0264）（表8）。因此在靜脈注射與皮下注射兩組治療反應率相當的基礎上，從皮下給藥開始治療可使已有周圍神經病變或周圍神經病變高危患者獲益。如果患者出現新的周圍神經病變或其癥狀加重，可能需要調整本品的劑量、治療方案或調整為皮下給藥途徑。在一項硼替佐米對地塞米松單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，隨著劑量的調整，有51％的2級及2級以上的周圍神經病變患者報告周圍神經病變有改善或消失。在一項多發性骨髓瘤的II期試驗中，因2級神經病變而退出或有3級及以上周圍神經病變的患者中有73％報告周圍神經病變改善或消失。在套細胞淋巴瘤中尚未對周圍神經病變的長期轉歸進行過研究。 ?低血壓在單藥治療多發性骨髓瘤的II期和III期試驗中，低血壓（直立性或體位性及未特殊說明的低血壓）的發生率為11％至12％。此現象在整個治療過程中均能觀察到。如果已知患者有暈厥的病史、服用能導致低血壓的藥物或者脫水，建議慎用本品。可以通過調整抗高血壓藥物、補液或使用鹽皮質類激素和/或擬交感神經藥物治療直立性或體位性低血壓。 ?心臟疾病有發生急性充血性心衰或惡化，和/或發生左心室射血分數降低的報告，其中包括無左心室射血分數降低風險或危險系數極低患者的報告。應對存在此危險的患者或有心臟疾病的患者進行密切監測。一項單藥治療多發性骨髓瘤的III期試驗中，硼替佐米組突發心臟疾病的發生率為15％，地塞米松組為13％。兩組心力衰竭（急性肺水腫、心力衰竭、充血性心力衰竭、心源性休克、肺水腫）的發生率相似，分別為5％和4％。有發生QT間期延長的個別案例，但并未確立因果關系。 ?肝臟的不良事件對于那些同時使用多種其它藥物的患者和有嚴重基礎疾病的患者有罕見的急性肝功能衰竭的報告。其它的肝臟不良事件包括肝酶升高、高膽紅素血癥和肝炎。停止使用本品，上述改變可能是可逆的。對這些患者再次給藥的信息有限。 ?肺部疾病曾有患者發生病因不明的急性彌漫性浸潤性肺部疾病的報告，例如非感染性肺炎、間質性肺炎、肺浸潤性和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）。上述事件中有些是致死性的。日本對上述事件的報告比例較高。對于新出現的肺部疾病癥狀或癥狀惡化的患者，應迅速診斷并及時救治。在一項臨床試驗中，2例復發的急性髓白血病患者在接受大劑量（每天2g/m2）的阿糖胞苷持續輸注合并柔紅霉素和硼替佐米治療的初期發生了ARDS而死亡。有報告不伴有左心衰或嚴重肺疾病的患者出現與硼替佐米相關的肺動脈高壓。出現新的心肺疾病或加重，應迅速進行全面診斷評價。 ?可逆性后部腦病綜合征（PRES）硼替佐米治療的患者曾報告出現PRES。PRES是一種罕見的、可逆的神經障礙，可表現為癲癇發作、高血壓、頭痛、昏睡、意識模糊、失明以及其他視覺和神經障礙。腦成像，最好是 MRI（磁共振成像）可用于證實該診斷。出現PRES的患者應停用本品。曾有PRES史的患者重新開始本品治療的安全性尚不清楚。 ?實驗室檢查在使用本品治療期間應密切監測全血細胞計數。 ?血小板減少癥/中性粒細胞減少癥本品可引起血小板減少癥和中性粒細胞減少癥，通常在每個療程的第11天血小板降到最低值，在下一個療程開始時恢復到基線水平。血小板計數降低和恢復這種周期性模式在對多發性骨髓瘤和套細胞淋巴瘤的研究中保持一致，并且在任一給藥方案中未觀察到累積血小板減少癥和中性粒細胞減少癥的現象。在每次給藥前應對血小板計數進行監測。當血小板計數<25000/μL ，應停止治療。已有與硼替佐米相關的胃腸或腦內出血的報告，此類患者應考慮輸血和支持療法。在一項硼替佐米對比地塞米松的單藥治療多發性骨髓瘤的研究中，平均血小板計數最低值約為基線的40％。血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系列于表16。地塞米松組和硼替佐米組重要的出血事件的發生率（≥3級）相似，分別為5％和4％。表16：在一項硼替佐米對比地塞米松的III期試驗中血小板減少的嚴重程度與治療前血小板計數的關系在既往未經治療的套細胞淋巴瘤患者中進行了一項硼替佐米與利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星和潑尼松（VcR-CAP）聯合治療研究，結果顯示VcR-CAP組≥4級血小板減少癥不良事件的發生率為32％，而利妥昔單抗、環磷酰胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松（R-CHOP）組則為 2％。VcR-CAP組和R-CHOP組≥3級出血不良事件的發生率分別為1.7％（4例患者）和1.2％（3例患者）。兩組中均無患者因出血事件而死亡。VcR-CAP組中無中樞神經系統（CNS）出血事件，而R- CHOP組中有1例CNS出血事件。VcR-CAP組和R-CHOP組中分別有23％和3％的患者進行了血小板輸注。 VcR-CAP組和R-CHOP組≥4級中性粒細胞減少癥的發生率分別為70％和52％，VcR-CAP組和R-CHOP組≥4級發熱性中性粒細胞減少癥的發生率分別為5％和6％。兩組中分別有78％和 61％的患者接受了集落刺激因子支持性治療。 ?胃腸道不良事件使用本品治療可能引起惡心、腹瀉、便秘和嘔吐，有時需要使用止吐藥和止瀉藥治療。如果患者脫水，應補充體液和電解質。因為患者接受本品治療可能引起嘔吐和/或腹瀉，應告知患者采取適當的措施以避免脫水。應告知患者如果出現眩暈、輕度頭痛或昏迷應咨詢醫生。 ?腫瘤溶解綜合征因為本品是細胞毒性藥物，并且可以快速殺死惡性細胞，可能引起腫瘤溶解綜合征的并發癥。在治療前處于高腫瘤負荷的患者具有腫瘤溶解綜合征的風險。應密切監測此類患者并采取適當的預防措施。 ?肝功能損傷的患者本品通過肝酶代謝，在中重度肝功能損傷患者體內的暴露會增加。此類患者在使用本品治療時應降低起始劑量并應嚴密監測其毒性。 ?對駕駛及操作機械能力的影響本品會引起疲勞、頭暈、昏暈或視力模糊。故出現上述癥狀的患者，不建議駕駛及操作機械。 ?請置于兒童不易拿到處。