曲前列尼爾注射液

處方藥非醫(yī)保

通用名稱：曲前列尼爾注射液

批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20203101

功能主治：本品適用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運(yùn)動(dòng)引起的相關(guān)癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級(jí)II-IV級(jí)的原發(fā)性和遺傳性肺動(dòng)脈高壓（58%）、與先天性體肺循環(huán)分流相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（23%）以及與結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（19%）。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

【主要成分】：: 本品主要成份為曲前列尼爾。

【功能主治】：: 本品適用于治療肺動(dòng)脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運(yùn)動(dòng)引起的相關(guān)癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級(jí)II-IV級(jí)的原發(fā)性和遺傳性肺動(dòng)脈高壓（58%）、與先天性體肺循環(huán)分流相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（23%）以及與結(jié)締組織疾病相關(guān)的肺動(dòng)脈高壓（19%）。

【用法用量】：: 本品用20ml玻璃瓶包裝，共有四個(gè)規(guī)格，分別含有20、50、100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 1、首次接受前列環(huán)素輸注治療患者的初始劑量：本品只能連續(xù)皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑，但是，如果因?yàn)檩斪⒉课粐?yán)重疼痛或反應(yīng)而不能耐受皮下給藥，也可經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應(yīng)不能耐受初始劑量，應(yīng)將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 2、劑量調(diào)整：（1）長期劑量調(diào)整的目標(biāo)是確定曲前列尼爾的劑量，使其可改善肺動(dòng)脈高壓癥狀，同時(shí)減少本品的其他藥理學(xué)效應(yīng)（頭痛、惡心、嘔吐、坐立不安、焦慮以及輸注部位疼痛或反應(yīng)）。（2）根據(jù)臨床療效進(jìn)行劑量調(diào)整。在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min，之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受，可以更高頻率調(diào)整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)非常少。應(yīng)避免突然停止輸注。可在中斷數(shù)小時(shí)內(nèi)重新以相同劑量速率給藥，如果中斷時(shí)間較長可能需要重新滴定劑量。（3）肝功能不全患者：對于輕至中度肝功能不全患者，本品初始劑量應(yīng)為0.625ng/kg/min，給藥劑量應(yīng)按理想體重計(jì)算，劑量增加須謹(jǐn)慎。尚未在嚴(yán)重肝功能不全患者中進(jìn)行研究。（4）腎功能不全患者：尚未對腎功能不全患者進(jìn)行研究。 3、用藥方法：注射給藥前，應(yīng)目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色，則不可使用。（1）皮下輸注：本品使用皮下藥物專用的輸液泵，經(jīng)插入式皮下導(dǎo)管連續(xù)皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時(shí)患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。本品給藥使用的移動(dòng)式輸液泵應(yīng)滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②最低輸注速度可調(diào)整限度約為0.002ml/h。 ③在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯(cuò)誤和馬達(dá)故障時(shí)，應(yīng)有報(bào)警提醒。 ④輸液速度準(zhǔn)確率在±6%或更佳。 ⑤正壓驅(qū)動(dòng)。貯液器應(yīng)由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。根據(jù)患者劑量（ng/kg/min）、體重（kg）以及藥品規(guī)格（mg/ml）計(jì)算皮下輸注速率（ml/h），無需進(jìn)一步稀釋。使用過程中，裝有未稀釋本品的貯液器（注射器）在37℃條件下可給藥至72h。（2）靜脈輸注：本品必須用無菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液稀釋，然后使用靜脈藥物輸送專用的輸液泵經(jīng)留置中心靜脈導(dǎo)管連續(xù)靜脈輸注給藥。如臨床需要，可在大靜脈中放置一個(gè)臨時(shí)外周靜脈套管，用于本品短期給藥。外周靜脈輸注數(shù)小時(shí)可能會(huì)增加血栓性靜脈炎的風(fēng)險(xiǎn)。為避免藥物輸注中斷，在發(fā)生此情況時(shí)患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。本品給藥使用的移動(dòng)式輸液泵應(yīng)滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②在輸液管阻塞/不輸液、設(shè)備電量低、程序錯(cuò)誤和馬達(dá)故障時(shí)，應(yīng)有報(bào)警提醒。 ③輸液速度準(zhǔn)確率在±6%或更佳。 ④正壓驅(qū)動(dòng)。貯液器應(yīng)由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。稀釋低至0.004mg/ml（4000ng/ml）濃度的本品在室溫下可穩(wěn)定儲(chǔ)存48h。當(dāng)使用合適的輸液泵和貯液器時(shí)，首先應(yīng)根據(jù)系統(tǒng)轉(zhuǎn)換之間理想的輸注周期為48h選擇靜脈輸注速率。典型的靜脈輸注貯液器為50ml或100ml。相關(guān)計(jì)算公式詳見說明書。

【藥品相互作用】：: 1、曲前列尼爾主要通過直接舒張肺和全身動(dòng)脈血管床并抑制血小板聚集發(fā)揮作用。動(dòng)物試驗(yàn)可見其血管擴(kuò)張效應(yīng)，減少右心室和左心室后負(fù)荷，增加心輸出量和心搏出量。試驗(yàn)顯示曲前列尼爾可引起劑量相關(guān)的負(fù)性肌力和舒張效應(yīng)。尚未觀察到對心臟傳導(dǎo)存在明顯影響。 2、曲前列尼爾可導(dǎo)致血管舒張和心動(dòng)過速。單次吸入曲前列尼爾84μg對QTc的影響不大且持續(xù)時(shí)間短，但可能是心率快速變化的一種假象。曲前列尼爾皮下或靜脈給藥的藥物濃度比吸入途徑暴露的濃度高很多倍；曲前列尼爾經(jīng)非腸道給藥對QTc間期的影響尚未知。

【注意事項(xiàng)】：: 1、藥物輸送系統(tǒng)導(dǎo)致的風(fēng)險(xiǎn)：（1）本品采用留置中心靜脈導(dǎo)管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導(dǎo)致血流感染（BSIs）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續(xù)皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。（2）一項(xiàng)曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗(yàn)中（n=47），在大約35患者年中有7例導(dǎo)管相關(guān)感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發(fā)生1次BSI（血液細(xì)菌培養(yǎng)陽性）。 2、一般使用條件：只有具有診斷和治療肺動(dòng)脈高壓經(jīng)驗(yàn)的臨床醫(yī)生可以使用本品。本品是一種強(qiáng)效的肺部和全身血管擴(kuò)張劑。本品必須在具有足夠的生理監(jiān)控和緊急救護(hù)人員及設(shè)備的醫(yī)療場所開始給藥。本品可長期使用，但應(yīng)慎重考慮患者使用本品和維護(hù)注射系統(tǒng)的能力。 3、劑量調(diào)整：如癥狀未改善或惡化應(yīng)增加劑量，如出現(xiàn)過度藥理效應(yīng)或不可接受的輸注部位癥狀應(yīng)減少劑量。 4、突然停藥或突然大幅降低劑量：突然停藥或突然大幅降低劑量可能會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈高壓癥狀惡化，應(yīng)避免突然停藥或突然大幅降低劑量。 5、肝或腎功能不全患者肝或腎功能不全患者應(yīng)緩慢增加劑量，因?yàn)榕c肝、腎功能正常患者相比，這些患者全身暴露濃度可能更大。 6、其它藥物對曲前列尼爾的作用同時(shí)服用細(xì)胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時(shí)服用CYP2C8酶誘導(dǎo)劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會(huì)增加與曲前列尼爾有關(guān)的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）孕婦用藥：妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高達(dá)900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)達(dá)到的平均速率的16倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，未對胎仔造成傷害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍，以ng/m2計(jì)，約為臨床試驗(yàn)使用的平均速率的5倍）連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，使胎仔骨骼變異（兩側(cè)肋骨或腰上右雛肋）的發(fā)生率以及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結(jié)束以最高450ng/kg/min速率連續(xù)皮下輸注曲前列尼爾，對幼仔的生長和發(fā)育無影響。由于動(dòng)物生殖試驗(yàn)不一定能預(yù)示人體反應(yīng)，所以妊娠期間應(yīng)慎用本品。動(dòng)物試驗(yàn)未觀察到曲前列尼爾對生產(chǎn)和分娩有治療相關(guān)影響。曲前列尼爾對人類生產(chǎn)和分娩的影響尚不清楚。（2）哺乳期婦女用藥：尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經(jīng)人乳汁排泄，所以哺乳期婦女應(yīng)慎用本品。 8、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗(yàn)中年齡≤16歲患者數(shù)量較少，故不能確定兒童患者的反應(yīng)是否與成年患者不同。總之，必須謹(jǐn)慎選擇劑量。 9、老年用藥：臨床試驗(yàn)未包括足夠數(shù)量年齡≥65歲的患者，故不能確定老年患者的反應(yīng)是否不同于年輕患者。總之，考慮到老年患者的肝﹑腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應(yīng)用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應(yīng)特別慎重。 10、藥物過量：在臨床試驗(yàn)期間，本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學(xué)效應(yīng)的擴(kuò)大，包括潮紅、頭痛、低血壓、惡心、嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的，在降低劑量或停止用藥后消失。在對照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥，在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由于意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程序錯(cuò)誤以及處方劑量錯(cuò)誤所致。有2例患者因本品輸送過量產(chǎn)生了重大的血液動(dòng)力學(xué)相關(guān)不良反應(yīng)（低血壓、近乎暈厥）。1名兒童患者經(jīng)中心靜脈導(dǎo)管意外給予曲前列尼爾7、5mg，出現(xiàn)的癥狀包括潮紅、頭痛、嘔吐、低血壓和癲癇并出現(xiàn)幾分鐘的意識(shí)喪失。隨后，該患者的上述癥狀消失。