曲前列尼爾注射液

桂枝茯苓膠囊

本品主要成份為曲前列尼爾。

桂枝、茯苓、桃仁、白芍、牡丹皮

兆科藥業(合肥)有限公司

江蘇康緣藥業股份有限公司

國藥準字H20203101

國藥準字Z10950005

本品適用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運動引起的相關癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級II-IV級的原發性和遺傳性肺動脈高壓（58%）、與先天性體肺循環分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡所致經閉，痛經，產后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經，子宮內膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

本品用20ml玻璃瓶包裝，共有四個規格，分別含有20、50、100或200mg曲前列尼爾（1mg/ml、2.5mg/ml、5mg/ml或10mg/ml）。本品輸注前需用注射用水或0.9%NaCl注射液稀釋。本品的給藥方式為皮下或靜脈注射給藥。 1、首次接受前列環素輸注治療患者的初始劑量：本品只能連續皮下（SC）或靜脈（IV）輸注。皮下輸注是首選給藥路徑，但是，如果因為輸注部位嚴重疼痛或反應而不能耐受皮下給藥，也可經中心靜脈導管給藥。初始輸注速率為1.25ng/kg/min。如果由于全身效應不能耐受初始劑量，應將注射速率降低至0.625ng/kg/min。 2、劑量調整： （1）長期劑量調整的目標是確定曲前列尼爾的劑量，使其可改善肺動脈高壓癥狀，同時減少本品的其他藥理學效應（頭痛、惡心、嘔吐、坐立不安、焦慮以及輸注部位疼痛或反應）。 （2）根據臨床療效進行劑量調整。在治療的前四周，輸注速率的增加值為每周1.25ng/kg/min，之后為每周2.5ng/kg/min。如能夠耐受，可以更高頻率調整劑量。劑量＞40ng/kg/min的臨床應用經驗非常少。應避免突然停止輸注。可在中斷數小時內重新以相同劑量速率給藥，如果中斷時間較長可能需要重新滴定劑量。 （3）肝功能不全患者：對于輕至中度肝功能不全患者，本品初始劑量應為0.625ng/kg/min，給藥劑量應按理想體重計算，劑量增加須謹慎。尚未在嚴重肝功能不全患者中進行研究。 （4）腎功能不全患者：尚未對腎功能不全患者進行研究。 3、用藥方法：注射給藥前，應目檢藥品中是否存在顆粒物和變色。如本品存在顆粒物或變色，則不可使用。 （1）皮下輸注：本品使用皮下藥物專用的輸液泵，經插入式皮下導管連續皮下輸注給藥。為避免藥物輸注中斷，在發生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。 本品給藥使用的移動式輸液泵應滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②最低輸注速度可調整限度約為0.002ml/h。 ③在輸液管阻塞/不輸液、設備電量低、程序錯誤和馬達故障時，應有報警提醒。 ④輸液速度準確率在±6%或更佳。 ⑤正壓驅動。貯液器應由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 根據患者劑量（ng/kg/min）、體重（kg）以及藥品規格（mg/ml）計算皮下輸注速率（ml/h），無需進一步稀釋。使用過程中，裝有未稀釋本品的貯液器（注射器）在37℃條件下可給藥至72h。 （2）靜脈輸注：本品必須用無菌注射用水或0.9%氯化鈉注射液稀釋，然后使用靜脈藥物輸送專用的輸液泵經留置中心靜脈導管連續靜脈輸注給藥。如臨床需要，可在大靜脈中放置一個臨時外周靜脈套管，用于本品短期給藥。外周靜脈輸注數小時可能會增加血栓性靜脈炎的風險。為避免藥物輸注中斷，在發生此情況時患者必須可立即獲得備用輸液泵和皮下輸液器具。本品給藥使用的移動式輸液泵應滿足以下要求： ①體積小、重量輕。 ②在輸液管阻塞/不輸液、設備電量低、程序錯誤和馬達故障時，應有報警提醒。 ③輸液速度準確率在±6%或更佳。 ④正壓驅動。貯液器應由聚氯乙烯、聚丙烯或玻璃制成。 稀釋低至0.004mg/ml（4000ng/ml）濃度的本品在室溫下可穩定儲存48h。當使用合適的輸液泵和貯液器時，首先應根據系統轉換之間理想的輸注周期為48h選擇靜脈輸注速率。典型的靜脈輸注貯液器為50ml或100ml。相關計算公式詳見說明書。

口服，一次3粒，一日3次，飯后服。經期停服。療程3個月，或遵醫囑

尚不明確。

偶見藥后胃脘不適，隱痛，停藥后可自行消失。

本品適用于治療肺動脈高壓（PAH，WHO分類1），以減輕運動引起的相關癥狀。在建立本品療效的研究中，研究受試者包括NYHA功能分級II-IV級的原發性和遺傳性肺動脈高壓（58%）、與先天性體肺循環分流相關的肺動脈高壓（23%）以及與結締組織疾病相關的肺動脈高壓（19%）。

活血、化瘀。用于婦人淤血阻絡所致經閉，痛經，產后惡露不盡，子宮肌瘤，慢性盆腔炎包塊，痛經，子宮內膜異位癥，卵巢囊腫見上述癥候者

1、臨床試驗經驗： （1）皮下給藥的不良事件： ①本品皮下給藥后出現多種不良事件，其中多數不良事件可能與基礎疾病有關（呼吸困難、疲勞、胸痛、右心衰竭以及蒼白）。在本品皮下給藥的臨床試驗中，曲前列尼爾治療患者最常見的不良事件是輸注部位出現疼痛和反應。輸注部位反應定義為不包括疼痛或出血/擦傷的任何局部不良事件，包括紅斑、硬化或皮疹。有時會出現輸注部位嚴重反應，可能導致停止治療。 ②本品皮下或靜脈給藥的其它不良事件：包括腹瀉、下頜疼痛、水腫、血管擴張以及惡心。一般認為這些不良反應與本品藥理學效應有關。 （2）長期給藥的不良事件詳見說明書。 （3）藥物輸送系統導致的不良事件：本品皮下給藥對照試驗中，無藥物輸送系統相關感染的報告。共出現187例輸注系統并發癥，即28%的患者（23%本品，33%安慰劑），其中173例（93%）與輸液泵相關，14例（7%）與輸注器相關。這些患者中有8人（本品組4人，安慰劑組4人）報道了輸注系統并發癥導致的非嚴重不良事件。輸注系統問題導致的不良事件主要與本品藥物過量癥狀（如惡心）或出現PAH癥狀（如呼吸困難）有關。這些不良事件一般通過校正輸液泵或輸液裝置解決，例如更換注射器或電池，重新設置泵或整理輸送通道。輸注系統問題導致的不良事件不會引起臨床不穩定或病情迅速惡化。除了皮下給藥期間藥物輸注系統引起的不良事件之外，靜脈輸注方式給藥引起的不良事件包括手臂腫脹、感覺異常、血腫和疼痛。 2、上市后經驗： 除臨床試驗報告的不良事件外，本品在上市后使用過程中出現了下列不良事件：外周靜脈輸注伴隨的血栓性靜脈炎、血小板減少癥和骨痛。另外，已有全身皮疹（有時為斑疹或丘疹）、蜂窩組織炎的報道。

調節血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對實驗性DIC有預防作用。 鎮痛：對外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對子宮平滑肌的雙向調節作用：興奮與抑制。 調節內分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調節免疫：增強免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。 調節血流變、改善血 液的“粘、濃、凝、聚”。 抑制血小板凝集， 抑制血栓形成，對實驗性DIC有預防作用。 鎮痛：對外周性及中樞性 疼痛均有明顯抑制作用。 抗炎：對急性、亞急性或慢性炎癥均有明顯抑制作用。 對子宮平滑肌的雙向調節作用：興奮與抑制。 調節內分 泌：有類似LHRH作用與弱抗磁性激素作用。 調節免疫：增強免疫功能，抗自身免疫。 抗腫瘤。

1、藥物輸送系統導致的風險： （1）本品采用留置中心靜脈導管長期靜脈輸注。這種給藥途徑可導致血流感染（BSIs）和敗血癥，可能是致命的。因此，連續皮下輸注（未稀釋）是首選給藥方式。 （2）一項曲前列尼爾靜脈給藥開放試驗中（n=47），在大約35患者年中有7例導管相關感染，或每使用5年約有1例次BSI事件。疾控中心在7家研究中心的調查發現，靜脈注射曲前列尼爾治療PAH，每用藥3年約發生1次BSI（血液細菌培養陽性）。 2、一般使用條件：只有具有診斷和治療肺動脈高壓經驗的臨床醫生可以使用本品。本品是一種強效的肺部和全身血管擴張劑。本品必須在具有足夠的生理監控和緊急救護人員及設備的醫療場所開始給藥。本品可長期使用，但應慎重考慮患者使用本品和維護注射系統的能力。 3、劑量調整：如癥狀未改善或惡化應增加劑量，如出現過度藥理效應或不可接受的輸注部位癥狀應減少劑量。 4、突然停藥或突然大幅降低劑量：突然停藥或突然大幅降低劑量可能會導致肺動脈高壓癥狀惡化，應避免突然停藥或突然大幅降低劑量。 5、肝或腎功能不全患者肝或腎功能不全患者應緩慢增加劑量，因為與肝、腎功能正常患者相比，這些患者全身暴露濃度可能更大。 6、其它藥物對曲前列尼爾的作用同時服用細胞色素P450（CYP）2C8酶抑制劑（如吉非貝齊）可增加曲前列尼爾暴露量（Cmax和AUC）。同時服用CYP2C8酶誘導劑（如利福平）可降低曲前列尼爾暴露量。暴露量升高可能會增加與曲前列尼爾有關的不良事件，而暴露量減少可能降低臨床療效。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦用藥：妊娠大鼠，在器官形成和妊娠后期以高達900ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的117倍，以ng/m2計，約為臨床試驗達到的平均速率的16倍）連續皮下輸注曲前列尼爾，未對胎仔造成傷害。妊娠家兔，在胎仔器官形成期以150ng/kg/min速率（約為人初始輸注速率的41倍，以ng/m2計，約為臨床試驗使用的平均速率的5倍）連續皮下輸注曲前列尼爾，使胎仔骨骼變異（兩側肋骨或腰上右雛肋）的發生率以及母體毒性（體重和食量下降）增加。大鼠從妊娠至哺乳結束以最高450ng/kg/min速率連續皮下輸注曲前列尼爾，對幼仔的生長和發育無影響。由于動物生殖試驗不一定能預示人體反應，所以妊娠期間應慎用本品。動物試驗未觀察到曲前列尼爾對生產和分娩有治療相關影響。曲前列尼爾對人類生產和分娩的影響尚不清楚。 （2）哺乳期婦女用藥：尚不清楚曲前列尼爾是否通過人乳汁分泌或口服后被全身吸收。鑒于多種藥物均經人乳汁排泄，所以哺乳期婦女應慎用本品。 8、兒童用藥：尚未確定本品在兒童患者中的安全性和有效性。臨床試驗中年齡≤16歲患者數量較少，故不能確定兒童患者的反應是否與成年患者不同。總之，必須謹慎選擇劑量。 9、老年用藥：臨床試驗未包括足夠數量年齡≥65歲的患者，故不能確定老年患者的反應是否不同于年輕患者。總之，考慮到老年患者的肝﹑腎或心臟功能衰退，以及伴隨疾病或應用其他藥物治療的比率更高，老年患者的劑量選擇應特別慎重。 10、藥物過量：在臨床試驗期間，本品用藥過量的體征和癥狀是劑量限制性藥理學效應的擴大，包括潮紅、頭痛、低血壓、惡心、嘔吐以及腹瀉。大部分事件是自限性的，在降低劑量或停止用藥后消失。在對照臨床研究中有7例患者接受了超劑量給藥，在隨后的開放治療中又有7例患者接受了超劑量給藥；這些超劑量事件是由于意外注射給藥﹑輸液泵給藥速率程序錯誤以及處方劑量錯誤所致。有2例患者因本品輸送過量產生了重大的血液動力學相關不良反應（低血壓、近乎暈厥）。1名兒童患者經中心靜脈導管意外給予曲前列尼爾7、5mg，出現的癥狀包括潮紅、頭痛、嘔吐、低血壓和癲癇并出現幾分鐘的意識喪失。隨后，該患者的上述癥狀消失。

1 孕婦忌服，或遵醫囑。