甲氨蝶呤只能由有抗代謝藥物化療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生使用，如果是非腫瘤的情況則必須由專科醫(yī)生使用。因?yàn)橛兄旅驀?yán)重的毒性反應(yīng)的可能，醫(yī)生必須充分告知患者存在的風(fēng)險(xiǎn)，并且應(yīng)該在其監(jiān)督下用藥。應(yīng)由適當(dāng)?shù)脑O(shè)施來(lái)處理可能發(fā)生的并發(fā)癥。在大劑量使用或藥物排泄減弱（腎功能損害，胸腔積液，腹水）的情況下，必須嚴(yán)密監(jiān)測(cè)藥物毒性反應(yīng)。曾有過(guò)關(guān)于使用甲氨蝶呤治療惡性腫瘤和銀屑病后導(dǎo)致死亡的報(bào)道。 1、在下述情況下需慎用： （1）在治療銀屑病時(shí)甲氨蝶呤僅限用于對(duì)其它治療方式療效不明顯的嚴(yán)重、頑固和致殘性病例，并且只能在組織活檢和/或適當(dāng)會(huì)診明確診斷后使用。 （2）甲氨蝶呤可以引起顯著的骨髓抑制、貧血、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和出血。甲氨蝶呤可能具有肝臟毒性，特別是在大劑量或長(zhǎng)時(shí)間治療的情況下。曾報(bào)道有肝萎縮、肝壞死、肝硬化、脂肪變性和門靜脈纖維化。由于這些反應(yīng)可以在沒(méi)有胃腸道或血液學(xué)毒性的預(yù)兆下發(fā)生，所以必須在治療開(kāi)始前評(píng)估肝功能，并且在治療的過(guò)程中定期監(jiān)測(cè)。在已有肝細(xì)胞損害或肝功能受損的情況下要特別注意。必須避免同時(shí)使用其它有潛在肝臟毒性的藥物（包括酒精）。腎功能損害是常見(jiàn)的禁忌癥。 （3）當(dāng)體質(zhì)虛弱和兒童患者使用甲氨蝶呤時(shí)要格外謹(jǐn)慎。由于老年患者的肝功能和腎功能都減弱而且體內(nèi)葉酸也減少，需要給予相對(duì)的低劑量，而且此類患者用藥時(shí)需嚴(yán)密監(jiān)測(cè)。 （4）在銀屑病患者中，急性肝炎和慢性肝細(xì)胞毒性的發(fā)生似乎不僅與藥物的累積劑量有關(guān)，也與下述情況的同時(shí)存在有關(guān)，如酒精中毒、肥胖癥、糖尿病、老年以及攝入含砷劑的化合物。慢性毒性是潛在致死的，通常在長(zhǎng)期使用（一般為2年或更長(zhǎng)）和總累積劑量至少為1.5g時(shí)發(fā)生。 （5）存在骨髓發(fā)育不良、白細(xì)胞減少、血小板減少或貧血的惡性腫瘤患者，藥物使用需謹(jǐn)慎。 （6）放射治療與甲氨蝶呤治療同時(shí)進(jìn)行會(huì)增加軟組織壞死和骨壞死的風(fēng)險(xiǎn)。 （7）大劑量治療：大劑量甲氨蝶呤結(jié)合亞葉酸解救用于特定的腫瘤性疾病的實(shí)驗(yàn)性治療。上述操作程序尚在研究中并且是危險(xiǎn)的。在沒(méi)有必要的專業(yè)技術(shù)和資源組合的設(shè)施下不能嘗試使用大劑量甲氨蝶呤。有必要查閱最新發(fā)表的文獻(xiàn)。大劑量甲氨蝶呤不能應(yīng)用于有腎功能不全或有第三間隙積液，如腹水或大量胸腔積液的患者。因?yàn)樗幬锟焖倥判箤?duì)限制毒性是很重要的。為了能發(fā)現(xiàn)即將出現(xiàn)的毒性作用，必須仔細(xì)監(jiān)測(cè)腎功能和甲氨蝶呤血清濃度。使用大劑量甲氨蝶呤治療時(shí)必須給予亞葉酸鈣。在給予亞葉酸鈣解救、水化和堿化尿液的同時(shí)須持續(xù)監(jiān)測(cè)毒性作用和甲氨蝶呤清除情況。 2、用藥前和用藥期間檢查以下項(xiàng)目： （1）甲氨蝶呤會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。需密切觀察腎功能包括給予足夠的水化、堿化尿液和測(cè)定甲氨蝶呤血清濃度，同時(shí)推薦監(jiān)測(cè)腎功能。 （2）甲氨蝶呤主要由腎臟排泄。當(dāng)在有腎功能損傷的情況下使用該藥會(huì)導(dǎo)致中毒量的累積甚至加重腎功能損傷。給藥前、甲氨蝶呤治療期間應(yīng)該檢查患者腎功能的情況，恰當(dāng)?shù)臋z查可以發(fā)現(xiàn)明顯的腎功能損害。藥物應(yīng)該減量或停用直到腎功能改善或恢復(fù)。在甲氨蝶呤治療的過(guò)程中尿液要保持堿性（甲氨蝶呤是弱酸性的，當(dāng)尿PH低于6時(shí)會(huì)發(fā)生沉淀）。 （3）大劑量甲氨蝶呤用于治療骨肉瘤時(shí)會(huì)引起腎功能損傷而導(dǎo)致急性腎功能衰竭。腎毒性的發(fā)生主要是由于甲氨蝶呤和7-羥基甲氨蝶呤在腎小管內(nèi)的沉積。密切監(jiān)測(cè)腎功能包括充分的水化、堿化和測(cè)定血清甲氨蝶呤濃度及肌酐濃度，這些對(duì)安全用藥都是必須的。 （4）嘔吐，腹瀉和潰瘍性口腔炎是常見(jiàn)的毒性反應(yīng)，需要中斷治療。此外也可能發(fā)生出血性腸炎和致死性的腸穿孔。 （5）在甲氨蝶呤治療期間出現(xiàn)肺部癥狀（尤其是無(wú)痰性干咳）或非特異性肺炎可能是潛在危險(xiǎn)性損傷的先兆，此時(shí)需要中斷治療并給予仔細(xì)的檢查。盡管臨床表現(xiàn)多變，但是典型的甲氨蝶呤導(dǎo)致肺部病變的患者有發(fā)熱、咳嗽、胸痛、呼吸困難、低氧血癥和X線片上浸潤(rùn)的表現(xiàn)。任何劑量都可能出現(xiàn)肺部損傷。發(fā)生此情況時(shí)需排除感染（包括肺炎）。 （6）全身高劑量或鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤會(huì)引起明顯的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者的神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如果在治療期間發(fā)生異常，需要停止用藥并給予相應(yīng)的治療。 （7）甲氨蝶呤有產(chǎn)生嚴(yán)重毒性作用的危險(xiǎn)。毒性反應(yīng)可能與劑量頻度和強(qiáng)度或注射的頻率相關(guān)，但在任何藥物濃度下都能發(fā)生。由于毒性作用可以發(fā)生在治療的任何時(shí)間，有必要非常嚴(yán)密地監(jiān)測(cè)接受甲氨蝶呤治療的患者。當(dāng)上述反應(yīng)確實(shí)發(fā)生時(shí)，需要減少藥物的劑量或停藥并且給予相應(yīng)的解救措施。如果重新開(kāi)始甲氨蝶呤治療，用藥需極為謹(jǐn)慎，充分考慮再次用藥的必要性，并且更加注意重新出現(xiàn)毒性反應(yīng)的可能性。 （8）因?yàn)榧装钡视谐Ｒ?jiàn)的造血抑制作用，表現(xiàn)為貧血、再生障礙性貧血、全血細(xì)胞減少、白細(xì)胞減少、中性粒細(xì)胞減少和/或血小板減少，所以化療中使用甲氨蝶呤時(shí)必須行預(yù)防性治療和定期的血液學(xué)檢查。它可以在安全劑量下突然發(fā)生。任何血細(xì)胞數(shù)量的嚴(yán)重下降提示需要立刻中斷治療并給予相應(yīng)的治療。如果在治療期間發(fā)生白細(xì)胞重度下降，可能會(huì)發(fā)生細(xì)菌性感染并引發(fā)危險(xiǎn)。通常需要停藥并給予適當(dāng)?shù)目股刂委煛Ｔ诎l(fā)生嚴(yán)重骨髓抑制時(shí)，輸注全血或血小板可能是必要的。 （9）甲氨蝶呤能引起肝細(xì)胞毒性、肝纖維化和肝硬化，但一般僅發(fā)生于長(zhǎng)期用藥后。通常可觀察到肝酶升高。這些一般是暫時(shí)的、無(wú)癥狀的并且不是隨后發(fā)生肝臟疾病的預(yù)兆。在持續(xù)使用甲氨蝶呤后行肝臟活檢通常能發(fā)現(xiàn)組織學(xué)改變，已有纖維化和硬化的報(bào)道。在銀屑病患者中這些晚期損害可能先于癥狀或異常的肝功能檢測(cè)結(jié)果前出現(xiàn)。對(duì)于接受長(zhǎng)期治療的銀屑病患者推薦定期行肝臟活檢。 在銀屑病中，在給藥前需要多次測(cè)定有無(wú)肝細(xì)胞損害和其功能是否正常，包括血清白蛋白和凝血酶原時(shí)間。進(jìn)展期的肝纖維化或肝硬化，患者肝功能測(cè)定通常是正常的。這些損傷可能只有通過(guò)穿刺活檢才能觀察到。建議在下述情況下行肝臟活檢：①治療開(kāi)始前或初次給藥后2-4個(gè)月內(nèi)；②當(dāng)總累積劑量達(dá)到1.5g時(shí)；③每次加量1.0-1.5g后。一旦發(fā)生中度肝纖維化或任何程度的肝硬化時(shí)須停止用藥；如果有輕度肝纖維化則建議6個(gè)月內(nèi)重復(fù)行一次肝臟活檢。在治療開(kāi)始之前比較易見(jiàn)輕度的組織學(xué)改變?nèi)缰咀冃院偷投雀伍T靜脈炎。盡管這些輕度的改變通常不是避免或停止使用甲氨蝶呤治療的因素，但是用藥必須謹(jǐn)慎。 （10）通常，準(zhǔn)備接受或正在接受甲氨蝶呤治療的患者，推薦以下的實(shí)驗(yàn)室檢查作為必要的臨床評(píng)估的一部分和合適的監(jiān)測(cè)方法，這些檢查包括：全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血細(xì)胞比積、尿檢驗(yàn)、腎功能檢查和肝功能檢查。同樣也推薦胸部X線檢查。應(yīng)該在治療前、治療的適當(dāng)時(shí)期和末次治療后接受上述檢查。在起始或改變劑量時(shí)，或在甲氨蝶呤血藥濃度升高的風(fēng)險(xiǎn)增加時(shí)（如脫水），推薦給予更頻繁的監(jiān)測(cè)。在銀屑病治療期間，推薦監(jiān)測(cè)以下指標(biāo)：每月行血液系統(tǒng)檢查，每1-2月行肝腎功能檢查。抗腫瘤治療時(shí)一般推薦更頻繁的監(jiān)測(cè)。當(dāng)給予大劑量或長(zhǎng)期治療時(shí)，行肝臟活檢或骨髓穿刺活檢是有幫助的或是重要的。 （11）甲氨蝶呤從第三間隙腔內(nèi)（如胸腔積液或腹水）緩慢排出。這會(huì)導(dǎo)致末相半衰期的延長(zhǎng)和不可預(yù)知的毒性。如果患者有顯著的第三間隙蓄積，可以在治療前抽出體液并且監(jiān)測(cè)甲氨蝶呤血漿濃度。 （12）患者須知： ①應(yīng)告知患者毒性反應(yīng)的早期癥狀和體征，如果癥狀一旦發(fā)生立即去看醫(yī)生，以及必要的密切隨訪，包括定期的實(shí)驗(yàn)室檢查以監(jiān)測(cè)毒性反應(yīng)。 ②應(yīng)告知患者使用甲氨蝶呤后潛在的獲益和風(fēng)險(xiǎn)。應(yīng)該和男性及女性患者討論接受甲氨蝶呤治療后對(duì)生殖能力影響的風(fēng)險(xiǎn)。 ③因?yàn)橛泄饷舴磻?yīng)的可能性，接受甲氨蝶呤治療的患者應(yīng)該避免無(wú)防護(hù)下過(guò)度的接受陽(yáng)光或太陽(yáng)燈的照射。 3、感染或免疫狀態(tài)： （1）有活動(dòng)性感染、消化道潰瘍和潰瘍性結(jié)腸炎存在時(shí)，甲氨蝶呤的使用要非常慎重。甲氨蝶呤有免疫抑制活性，可能導(dǎo)致嚴(yán)重的甚至致死性的感染。在免疫反應(yīng)對(duì)患者可能是非常重要或必要時(shí)，評(píng)估甲氨蝶呤的使用必須要考慮該因素。 （2）可能發(fā)生肺炎（某些情況會(huì)導(dǎo)致呼吸衰竭）。在甲氨蝶呤治療中可能會(huì)發(fā)生潛在致死性的機(jī)會(huì)性感染，特別是卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎。患者出現(xiàn)肺部癥狀時(shí)，應(yīng)考慮卡氏肺囊蟲(chóng)性肺炎的可能性。 （3）明顯的或?qū)嶒?yàn)室檢查證實(shí)的免疫缺陷患者通常禁止使用甲氨蝶呤。 （4）甲氨蝶呤治療期間行免疫接種可能是無(wú)效的。一般不推薦接種活病毒疫苗。曾報(bào)道患者在甲氨蝶呤治療期間接種天花疫苗后發(fā)生播散性感染。 4、駕駛或操作機(jī)械的能力：甲氨蝶呤的不良反應(yīng)，如頭暈和疲勞可以影響駕駛或操作機(jī)械的能力。 5、操作注意事項(xiàng)： （1）與所有抗腫瘤藥物相同，配制甲氨蝶呤注射液必須由受過(guò)訓(xùn)練的專業(yè)人員在指定地點(diǎn)完成（最好在細(xì)胞毒性層流柜中）。在操作過(guò)程中應(yīng)戴防護(hù)手套。如果皮膚或粘膜意外接觸甲氨蝶呤溶液，污染部位應(yīng)立即用肥皂和清水徹底清洗。 （2）建議懷孕婦女不要接觸細(xì)胞毒藥物例如甲氨蝶呤。 （3）建議使用配有Luer－lock的注射器。建議使用大孔針頭以減小壓力，避免形成氣霧。在配制藥液過(guò)程中，使用帶排氣孔的注射針頭，也可減少氣霧的形成。 （4）配制甲氨蝶呤所有物品或和軀體有關(guān)的廢物應(yīng)裝入雙層密封的聚乙烯口袋中，在1100℃下焚化。 6、泄漏和處置：如果發(fā)生泄漏，限制進(jìn)入污染區(qū)域，戴雙層乳膠手套，呼吸面罩，防護(hù)罩衣和護(hù)目鏡。用紙、“CHUX”、鋸屑或細(xì)小碎屑來(lái)吸附泄漏物，防止其擴(kuò)展。泄漏物也可用5%次氯酸鈉處理。從泄漏區(qū)域收集的吸附性物質(zhì)和碎屑，置于防漏的塑料容器中，貼上相應(yīng)的標(biāo)簽。細(xì)胞毒性廢棄物作為有害和有毒物質(zhì)，應(yīng)明確標(biāo)上“細(xì)胞毒性廢棄物，于1100℃下焚燒”字樣。廢棄物應(yīng)在1100℃下至少焚燒1秒鐘（廢棄藥瓶分解為H2O及CO2）。隨后用大量的清水沖洗污染區(qū)域。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）懷孕期使用：D類藥物。甲氨蝶呤可以引起死胎和/或先天性畸形，因此本品不推薦用于可能懷孕的婦女，除非有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)證據(jù)證明潛在的獲益大于被評(píng)估的風(fēng)險(xiǎn)。懷孕的銀屑病患者不能接受甲氨蝶呤治療。有懷孕可能的婦女在排除懷孕之前不能使用甲氨蝶呤，并且要充分告知其如果在治療期間懷孕對(duì)胎兒有嚴(yán)重的風(fēng)險(xiǎn)。 盡管甲氨蝶呤治療停止與懷孕之間的最佳間隔時(shí)間還沒(méi)有確定，但是配偶任意一方正在接受甲氨蝶呤治療或治療結(jié)束后至少3個(gè)月內(nèi)都應(yīng)該避孕。 （2）哺乳期用藥：甲氨蝶呤可以泌入母乳中，哺乳期禁用。甲氨蝶呤在母乳中的最高濃度與血清濃度的比值可達(dá)到0.08:1。由于哺乳嬰兒時(shí)存在來(lái)自母乳中的甲氨蝶呤產(chǎn)生嚴(yán)重副反應(yīng)的潛在危險(xiǎn)，所以哺乳期婦女禁止使用本品。 8、兒童用藥： （1）對(duì)于年齡太小的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤。 （2）腦膜白血病：鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，其用量根據(jù)年齡而不是體表面積。初生兒的腦脊液約相當(dāng)于成人的40%，數(shù)年之后可達(dá)到成人水平。根據(jù)年齡推薦的劑量如下：①1歲以下6mg；②1歲8mg；③2歲10mg；④3歲及3歲以上12mg；⑤小于四個(gè)月的嬰兒，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。 9、老年用藥： （1）對(duì)于年老的患者應(yīng)慎用甲氨蝶呤。 （2）腦膜白血病：鞘內(nèi)注射能使甲氨蝶呤分布于腦脊液中，對(duì)70歲或70歲以上的成人，毒性可能會(huì)增加，因此可適當(dāng)減量。 10、藥物過(guò)量： （1）第一次出現(xiàn)潰瘍或出血，腹瀉或造血功能顯著抑制時(shí)應(yīng)停用甲氨蝶呤。 （2）在口服過(guò)量之后常見(jiàn)的癥狀包括藥理學(xué)劑量水平出現(xiàn)的癥狀和體征，顯著的是血液系統(tǒng)和胃腸道的反應(yīng)，例如白細(xì)胞減少、血小板減少、貧血、全血細(xì)胞減少、骨髓抑制、粘膜炎、口腔潰瘍、惡心、嘔吐、胃腸道潰瘍和胃腸道出血。曾報(bào)道在一些病例中沒(méi)有出現(xiàn)癥狀。有藥物過(guò)量致死的報(bào)道。在這些病例中，不良事件如敗血癥或敗血癥性休克、腎功能衰竭和再生障礙性貧血也曾被報(bào)道。致命的毒性癥狀有厭食，進(jìn)行性體重減輕，血性腹瀉、白細(xì)胞減少，抑郁和昏迷。 （3）一旦發(fā)現(xiàn)甲氨蝶呤不慎過(guò)量，要盡快給與亞葉酸鈣（亞葉酸），每6個(gè)小時(shí)10mg/m2靜脈或肌肉注射給藥直到血清甲氨蝶呤濃度低于10-8M。如果存在胃潴留或梗阻，應(yīng)該通過(guò)胃腸外途徑給予亞葉酸。同時(shí)進(jìn)行水化(3L/d)并且用碳酸氫鈉堿化尿液。調(diào)整碳酸氫鈉的劑量使尿PH值大于等于7。應(yīng)該間隔24小時(shí)分析血清樣本中肌酐和甲氨蝶呤的水平。如果24小時(shí)血清肌酐水平在基線上增長(zhǎng)了50％或者如果24小時(shí)甲氨蝶呤水平大于5x10-6M或48小時(shí)甲氨蝶呤水平大于等于9x10-7M，那么亞葉酸鈣的劑量應(yīng)該增加到100mg/m2每3小時(shí)靜脈注射直到甲氨蝶呤水平<10-8M。亞葉酸鈣輸注的速度不能超過(guò)每分鐘16.0mL（160mg亞葉酸鈣）。有明顯第3間隙蓄積的患者具有高風(fēng)險(xiǎn)，不論他們24小時(shí)血清甲氨蝶呤水平如何都要持續(xù)監(jiān)測(cè)直到血清甲氨蝶呤水平小于10-8M。以上所提到的亞葉酸鈣的劑量并不適用于大劑量甲氨蝶呤治療中。在不同的研究和發(fā)表的文獻(xiàn)中亞葉酸鈣的劑量有所不同，建議參考發(fā)表的有關(guān)大劑量甲氨蝶呤用藥的文獻(xiàn)。無(wú)論是標(biāo)準(zhǔn)的血液透析或者腹膜透析都不能明顯改善甲氨蝶呤的清除。如果患者完全無(wú)尿，那么通過(guò)血液透析可能會(huì)清除部分甲氨蝶呤，此外也沒(méi)有其它可以選擇的治療手段。有報(bào)道使用高通量透析器進(jìn)行急性間斷性血液透析對(duì)甲氨蝶呤的清除是有效的。

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