1、特別提示：在罕見的情況下，一個抗癲癇藥物治療的采用可能會導(dǎo)致發(fā)作次數(shù)的增加，或出現(xiàn)的發(fā)作類型，且與某些類型癲癇中觀察到的現(xiàn)象不同。在使用丙戊酸鹽時，發(fā)生上述現(xiàn)象的原因主要與合并抗癲癇藥物治療或藥代動力學(xué)的相互影響、毒性反應(yīng)或藥物過量有關(guān)。 2、由于服用本品后，藥物在體內(nèi)被轉(zhuǎn)化為丙戊酸，因此在服用本品的同時不應(yīng)聯(lián)合服用其他含有可轉(zhuǎn)化為相同化合物的活性成分的藥品，以防止體內(nèi)丙戊酸過量。 3、肝臟毒性： （1）發(fā)生條件：有非常罕見嚴(yán)重肝功能損傷包括致死性的病例報道。癲癇治療的經(jīng)驗表明：風(fēng)險最大的患者是嬰兒，特別是在使用多種抗驚厥藥物聯(lián)合治療時。3歲以下及那些有嚴(yán)重發(fā)作的兒童，尤其是患有腦損傷，精神發(fā)育遲緩和/或先天性代謝性疾病或變性疾病。3歲以后以上情況發(fā)生明顯減少，并隨年齡逐漸降低。大多數(shù)病例中，這種肝臟損傷發(fā)生在治療的前6個月，通常在第二至第12周之間及多藥聯(lián)合進行抗癲癇治療期間。 （2）提示癥狀：突然發(fā)作的無力、厭食、虛弱感和嗜睡等，有時與反復(fù)嘔吐和腹痛有關(guān)，癲癇患者癥狀復(fù)發(fā)。應(yīng)告知患者（或孩子的家人），一旦出現(xiàn)以上情況，應(yīng)立即報告醫(yī)生。應(yīng)馬上進行臨床體檢和肝功能的生物學(xué)測定。 （3）檢驗：在治療開始前及治療開始后的前6個月內(nèi)應(yīng)定期對測定肝臟功能進行監(jiān)測。在常規(guī)檢查中，反映蛋白合成、特別是凝血酶原時間的檢驗關(guān)系最密切。如果確定存在異常低下的凝血酶原時間、特別是合并有其它生物學(xué)異常（纖維蛋白原和凝血因子水平顯著降低；膽紅素濃度增加及轉(zhuǎn)氨酶升高時，需要停止丙戊酸鈉治療。當(dāng)本品應(yīng)用于既往有肝臟疾病病史的患者時，應(yīng)該多加注意。對于應(yīng)用多種抗驚厥藥物的患者、兒童患者、還有先天性代謝疾病的患者、那些伴有智力發(fā)育遲緩的嚴(yán)重驚厥疾病的患者、以及那些患有器質(zhì)性腦疾病的患者而言，這種危險性尤為突出。 4、胰腺炎：曾報道過有極少數(shù)的病人出現(xiàn)嚴(yán)重的、甚至致命的胰腺炎。該反應(yīng)與患者的年齡和治療周期有關(guān)，兒童出現(xiàn)反應(yīng)可能存在一定的風(fēng)險。在幼童或嚴(yán)重癲癇發(fā)作、大腦損傷或服用多種抗癲癇藥物治療的患者中通常可觀察到導(dǎo)致不良反應(yīng)的胰腺炎。如果胰腺炎伴發(fā)的肝功能不全，則增加了致死危險。應(yīng)該警告患者及其監(jiān)護人，腹痛、惡心、嘔吐和/或食欲減退可能是胰腺炎的癥狀。這需要立刻進行醫(yī)學(xué)評估。如果已經(jīng)診斷為胰腺炎，正常情況下應(yīng)該停止應(yīng)用本品。根據(jù)臨床指征，對于潛在的醫(yī)學(xué)狀態(tài)，應(yīng)該進行其它的治療。 5、致畸性：根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。丙戊酸鈉可能會產(chǎn)生諸如神經(jīng)管缺陷之類的致畸效應(yīng)（比如：脊柱裂）。因此，只有治療的受益性大干對胎兒傷害的危險性時，才能在育齡婦女中應(yīng)用。 6、尿素循環(huán)障礙疾病（UCD）：存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品，尿素循環(huán)障礙疾病是一組不常見的遺傳異常疾病，特別見于鳥氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺陷的情況下。在這些患者中曾有高氨血癥導(dǎo)致的昏迷的散發(fā)病例的報道。在下列患者中，在開始應(yīng)用本品之前，應(yīng)該考慮對UCD進行評估，這些患者是： （1）具有不明原因的腦病或者昏迷病史的患者、具有與蛋白質(zhì)負荷相關(guān)的腦病病史的患者、具有與懷孕相關(guān)性腦病或產(chǎn)后腦病病史的患者、具有血漿氨或谷氨酸鹽水平增高病史的患者。 （2）那些具有循環(huán)性嘔吐、偶爾發(fā)生的極度興奮性、運動性共濟失調(diào)、低BUN或蛋白質(zhì)回避的患者。 （3）具有UCD家族史的患者或者具有不明原因的嬰兒死亡（特別是男孩）家族史的患者。 （4）那些具有其它UCD體征和癥狀的患者。 7、在老年患者中的嗜睡：在老年患者中，給藥劑量應(yīng)該更加緩慢地增加，并且規(guī)律性地對液體和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監(jiān)測。 8、血小板減少癥：在雙丙戊酸治療中已經(jīng)報道才發(fā)生血小板減少癥、由于該藥物對血小板聚合的第2階段的抑制、以及凝血參數(shù)的異常（比如：低纖維蛋白原），所以推薦在開始治療之前和周期性的間期內(nèi)，對血小板計數(shù)和凝血功能進行檢測。 9、在孕婦中的應(yīng)用：根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的和未發(fā)表的報告，丙戊酸可能對在懷孕期間應(yīng)用該藥物的婦女的后代產(chǎn)生致畸效應(yīng)。在懷孕的前三個月接受丙戊酸鈉治療的母親中，她們的胎兒出現(xiàn)神經(jīng)管缺陷的發(fā)生率可能會增高。美國國家疾病控制中心（CDC）已經(jīng)確定，對丙戊酸暴露的婦女的孩子出現(xiàn)脊柱裂的危險性大約為1%到2%；已經(jīng)報告了其它先天性異常（比如：顱面部缺陷、心血管畸形以及涉及多個身體系統(tǒng)的異常），這些先天性異常可以與生命共存，也可能不能與生命共存。尚沒有足夠的數(shù)據(jù)來確定這些先天性異常的發(fā)生率。在接受抗癲癇藥物治療的、具有驚厥疾病的婦女中，其胎兒先天性異常的高發(fā)生率并不能被認(rèn)為是因果關(guān)系。在從人類中獲得藥物致畸性的足夠數(shù)據(jù)方面，存在著固有的方法學(xué)問題：在導(dǎo)致胎兒的先天性畸形方面，遺傳因素或者癲癇狀態(tài)本身可能比藥物治療起著更重要的作用。應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，那么應(yīng)該對凝血參數(shù)進行認(rèn)真的監(jiān)測。在對育齡婦女的治療和咨詢過程中，處方醫(yī)生將希望在治療的受益性和危險性之間進行權(quán)衡。如果本藥物將在懷孕期間應(yīng)用，或者在應(yīng)用本藥物期間患者將要懷孕，那么應(yīng)該將本藥物治療對胎兒的潛在危險性告知患者。在應(yīng)用抗癲癇藥物預(yù)防癲癇大發(fā)作的患者中，不應(yīng)該突然停用抗癲癇藥物，這是因為可能會促進伴隨缺氧的癲癇持續(xù)狀態(tài)的發(fā)生，并且有生命危險。對于一些癲癇病的嚴(yán)重程度和發(fā)作頻率較輕、以至于停止藥物治療不會對患者產(chǎn)生嚴(yán)重的威脅的患者而言，在懷孕之前和懷孕期間，可以考慮停用藥物治療，雖然不能保證癲癇小發(fā)作不會對胚胎或胎兒的發(fā)育產(chǎn)生一些危險性。在接受丙戊酸鈉治療的懷孕婦女中，應(yīng)該考慮應(yīng)用現(xiàn)有可接受的檢查操作來檢測神經(jīng)管缺陷和其它缺陷。自殺意圖及行為曾有患者按照治療適應(yīng)癥接受抗癲癇治療后出現(xiàn)自殺意圖及行為的報道，一項隨機安慰劑對照的抗癲癇藥物試驗的薈萃分析也顯示出自殺意圖及行為風(fēng)險有輕度增加。這一作用機制尚不清楚，因此、應(yīng)該監(jiān)測患者的自殺意圖及行為的征兆，井考慮進行適當(dāng)?shù)闹委煛Ｈ绻l(fā)現(xiàn)自殺意圖及行為征象，應(yīng)該建議患者（患者看護人）立即尋求醫(yī)療幫助。 10、使用注意：應(yīng)在治療前測定肝臟功能，并在開始治療的前6個月內(nèi)定期監(jiān)測，尤其對于危險病人。如大多數(shù)抗癲癇藥物，應(yīng)注意轉(zhuǎn)氨酶水平的輕微升高，尤其在治療開始階段，但通常是一過性和中度的，無臨床意義推薦在這些患者中進行更深入的生物學(xué)檢查（包括凝血酶原時間）；適當(dāng)時可考慮調(diào)整劑量，并重復(fù)以上檢測。兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險。在治療前、手術(shù)前或者發(fā)生自發(fā)性淤傷或出血時，應(yīng)做血液化驗檢查（如血細胞計數(shù)、出血時間及凝集試驗）。由于存在肝臟毒性風(fēng)險和出血風(fēng)險，兒童服用本品治療癲癇時應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。腎功能不全的患者可能需要減少劑量。由于血漿濃度監(jiān)測可能會導(dǎo)致誤導(dǎo)，劑量應(yīng)根據(jù)臨床監(jiān)測進行調(diào)整。當(dāng)出現(xiàn)急性腹痛或包括惡心、嘔吐和/或厭食等的胃腸道癥狀時，必須考慮進行胰腺炎的診斷對于已出現(xiàn)胰酶水平升高的患者，應(yīng)停止治療，并旅行必要的治療措施。存在尿素循環(huán)酶缺陷的患者不推薦使用本品。在這些患者中曾有高氨血癥導(dǎo)致的昏迷的散發(fā)病例的報道。有病因不明的肝臟及消化道功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標(biāo)的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。盡管在用藥過程中極少觀察到免疫學(xué)異常，對系統(tǒng)性紅斑狼瘡的病人應(yīng)權(quán)衡可能的益處和風(fēng)險所有病人在接受丙戊酸鈉治療前都應(yīng)了解存在體重增加的風(fēng)險，并采取適當(dāng)?shù)拇胧﹣頊p少它的發(fā)生。在開始治療時，如患者為生育期婦女則應(yīng)確認(rèn)其未妊娠，并在開始治療前已在采用有效的避孕措施。由于丙戊酸可部分代謝為酮體，應(yīng)注意其對懷疑為酮癥酸中毒的糖尿病患者進行的酮體排泄檢驗結(jié)果可能產(chǎn)生假陽性的影響。在德巴金治療急性躁狂癥方面，目前還沒有獲得長期服用（大于4周）本品的臨床安全性和療效方面的對照試驗數(shù)據(jù)，因此若選擇延長德巴金的治療時間，臨床應(yīng)就病人的個體情況進行持續(xù)用藥必要性的評估。 11、高血氨癥：已經(jīng)報道高血氨癥與丙戊酸鈉治療相關(guān)，即使肝臟功能化驗結(jié)果正常，也可以出現(xiàn)高血氨癥。在出現(xiàn)原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態(tài)改變的患者中，應(yīng)該考慮出現(xiàn)高血氨癥腦病的可能性，應(yīng)該對血氨的水平進行測量。如果血氯增高，那么應(yīng)該停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該開始針對高血氨癥的恰當(dāng)治療，應(yīng)該對這樣的患者進行檢查，以確定這些患者是否存在尿素循環(huán)障礙疾病。無癥狀性血氨水平的增高更加常見．當(dāng)存在無癥狀性血氨水平增高時，需要對血漿氨的水平進行嚴(yán)密的監(jiān)測。如果血氨有持續(xù)的增高，那么應(yīng)該考慮停止丙戊酸鈉治療。在出現(xiàn)原因不明的昏睡和嘔吐或者精神狀態(tài)改變的患者中，應(yīng)該考慮出現(xiàn)高血氨癥腦病的可能性，應(yīng)該對血氨的水平進行測量。 12、對駕駛和機械操作能力的影響：患者應(yīng)注意產(chǎn)生嗜睡的危險，尤其是駕駛員或機械操作者應(yīng)注意。在多藥抗驚厥治療或同時服其它藥物時特別注意該嗜睡反應(yīng)。 13、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：根據(jù)已獲得的數(shù)據(jù)，不推薦在妊娠期間服用丙戊酸鈉。妊娠婦女通過服用藥物方式服用丙戊酸鈉所誘發(fā)畸形的危險程度較正常人群高3-4倍，為3%。最常見的畸形為神經(jīng)導(dǎo)管閉合缺陷（約為2.3%）、顱面部缺陷、肢體畸形，心血管畸形及多重畸形包括人體不同系統(tǒng)等。劑量大于1000mg/日及與其他抗驚厥藥物聯(lián)合應(yīng)用時上述畸形發(fā)生的明顯危險因素。現(xiàn)有的流行病學(xué)數(shù)據(jù)未顯示出在子宮內(nèi)曝露于丙戊酸鹽下可使兒童整體智商下降。但是，在這些兒童中曾觀察到口頭表達能力地輕微下降和/或需要進行與演講相關(guān)的輔助治療的情況有所增加。進一步結(jié)果顯示，在子宮內(nèi)曝露于丙戊酸鈉下的兒童中有零散的孤獨癥及相關(guān)紊亂癥狀的病例報告。仍需進行進一步的臨床研究以對這些結(jié)果進行確認(rèn)。在子宮內(nèi)暴露于丙戊酸的兒童中也有報告自閉癥的譜群疾病。 ①計劃妊娠：如果一位婦女計劃懷孕時，無論指征如何，都應(yīng)重新評估本品治療。應(yīng)采取完整的步驟來考慮，是否可使用其它治療措施。應(yīng)用于雙相情感障礙指征時，應(yīng)考慮停止使用本品預(yù)防。對于任何其它指征，如果認(rèn)為使用丙戊酸鈉不可避免（或沒有其它選擇）。那么建議每日服用劑量為最低有效劑量，同時盡可能使用緩釋劑型。在可能性較小時，可考慮分次服用，以避免丙戊酸的血藥濃度達到峰值水平。到目前為止沒有證據(jù)支持婦女在妊娠期間服用丙戊酸鈉時補充葉酸的有效性。但是，考慮到在其它情況下的有益作用，可考慮在受孕前一個月及受孕后兩個月補充葉酸，劑量為5mg/日。且不管患者服用葉酸與否均需接受相同的畸形情況檢查。 ②妊娠期間：如果除了使用丙戊酸鈉連續(xù)治療外沒有別的選擇（沒有其它的替代方法），建議服用最小有效劑量。如有可能，應(yīng)避免劑量高于1000mg/日。 ③出生前：應(yīng)用丙戊酸鈉治療的患者可能會出現(xiàn)凝血異常。如果在孕婦中應(yīng)用丙戊酸鈉，在出生前應(yīng)對母親進行凝血檢測，包括血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和凝血時間（aPTT）等。 ④新生兒：本品可能會引起與微生素K缺乏無關(guān)的新生兒出血綜臺征對母親的常規(guī)血液學(xué)檢測并不能完全反應(yīng)新生兒出現(xiàn)血液學(xué)異常的可能。必須對新生兒進行血小板計數(shù)、纖維蛋白原水平和aPTT的測試。另外，有報道新生兒出生后第一周內(nèi)出現(xiàn)低血糖反應(yīng)。 （2）哺乳：乳汁中的丙戊酸濃度很低，只有母體血清濃度的1%到10%。雖然到目前為止，在新生兒期間監(jiān)測的母乳喂養(yǎng)的孩子未報道發(fā)生臨床異常現(xiàn)象。因而哺乳并非是服用丙戊酸鈉的禁忌癥。應(yīng)根據(jù)各種因素進行權(quán)衡。 14、兒童用藥：兒童使用丙戊酸鈉時推薦單藥治療，但在這種患者開始治療前應(yīng)權(quán)衡德巴金的可能益處與其肝臟損害或胰腺炎的風(fēng)險。由于存在肝臟毒性風(fēng)險和出血風(fēng)險，兒童服用本品時應(yīng)避免合用乙酰水楊酸。有病因不明的肝臟及消化遭功能紊亂（如厭食、嘔吐、細胞溶解現(xiàn)象）、消沉或昏迷表現(xiàn)、智力遲鈍的兒童，或家族中有新生兒或嬰兒死亡的情況的兒童，在接受任何丙戊酸鹽治療前必須進行代謝性指標(biāo)的檢驗，尤其是空腹和餐后血氨水平的檢驗。對于18歲以下兒童和青年，德巴金用于治療與雙相情感障礙相關(guān)的躁狂的安全性和有效性尚未研究。 15、老年用藥：與年輕的成年患者相比，老年患者（年齡大于68歲）清除丙戊酸鈉的能力出現(xiàn)下降，而且發(fā)生率可能出現(xiàn)增加，所以在這些患者中，起始給藥劑量應(yīng)該下降。同時，給藥劑量的增加速度應(yīng)該更加緩慢．并且需要規(guī)律地對液體和營養(yǎng)物質(zhì)的攝取、脫水、嗜睡以及其它不良事件進行監(jiān)測當(dāng)患者食物和液體的攝取量出現(xiàn)下降，或者患者出現(xiàn)過度的嗜睡，那么應(yīng)該考慮下調(diào)丙戊酸鈉的給藥劑量或者停止丙戊酸鈉治療。應(yīng)該基于耐受性和臨床反應(yīng)來確定最后的治療劑量參見本說明書中其它項下的相關(guān)內(nèi)容，或遵醫(yī)囑。 16、藥物過量： （1）當(dāng)急性超大劑量服藥時，通常出現(xiàn)的癥狀包括伴有肌張力低下的昏迷、反射低下、瞳孔縮小、呼吸功能障礙、代謝性酸中毒。臨床癥狀可以多變，有報道說血藥濃度過高時會出現(xiàn)癲癇發(fā)作與腦水腫有關(guān)的顱內(nèi)高壓病例也曾報道過。 （2）對過量服藥的處理應(yīng)根據(jù)癥狀：洗胃治療在藥物攝入后10-12小時內(nèi)有效，保持尿液分泌、心肺監(jiān)測。在非常嚴(yán)重的情況下，如必要可采用血液透析進行處治。有報道納洛酮可以逆轉(zhuǎn)丙戊酸鈉用藥過量導(dǎo)致的中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制效應(yīng)。由于在理論上納洛酮也對雙丙戊酸鈉的抗癲癇效應(yīng)有所逆轉(zhuǎn)，所以在癲癇患者中應(yīng)用納洛酮時應(yīng)該多加注意。通常情況下預(yù)后較好。但有零散的死亡病例報道。

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