朗沐(康柏西普眼用注射液)

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為康柏西普。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

成都康弘生物科技有限公司

宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

國藥準字S20130012

國藥準字H20093721

本品適用于治療：

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

本品應在有資質的醫院和眼科醫師中使用。醫院應具備該疾病診斷和治療所需的相關儀器設備和條件，由具備確診新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）和繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷的能力和豐富的玻璃體腔內注射經驗的眼科醫生進行診斷和治療操作。 1、一般給藥信息：本品僅用于經玻璃體腔內注射給藥。 2、新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）： 推薦給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當于0.05ml的注射量），初始3個月，每個月玻璃體腔內給藥1次，之后每3個月玻璃體腔內給藥1次。或者，在初始3個月連續每月玻璃體腔內給藥1次，之后按需給藥。這種方案需要患者每月隨訪，由眼科醫師根據患者的視力和影像學結果，評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。初始連續給藥3次后，按需給藥與每3個月給藥1次相比，需要更多的隨訪和檢查，但患者可能在更合理的給藥次數情況下獲得更佳的治療效果。治療期間應關注患者視力變化情況，如果出現顯著的視力下降，患者應根據眼科醫師的評估進一步接受本品注射治療。兩次注射之間的間隔時間不得小于1個月。 3、繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷： 推薦的給藥方案為：推薦劑量為每次0.5mg（相當于0.05ml的注射量），初始3個月，連續每月玻璃體腔內給藥1次，之后按需給藥。按需給藥方案需要患者每月隨訪，由眼科醫師根據患者的視力和影像學結果，評估是否因活動性病變而需要再次給藥治療。治療期間應關注患者視力變化情況，兩次注射之間的間隔時間不得小于1個月。 （1）給藥方法： ①術前準備：在玻璃體腔內注射給藥前，應對患者的既往病史進行全面的評估，以評估其發生高敏反應的可能性。本品必須在無菌條件下進行玻璃體腔內注射，其中包括采用外科手術的手部消毒、無菌口罩、無菌手套、無菌手術單和無菌開瞼器（或類似器具）。注射前必須給予患者適當的麻醉劑和眼局部用廣譜抗生素。注射前消毒眼周皮膚、眼瞼和眼球表面。 ②藥品準備：本品為一次性無菌中性硼硅玻璃管制注射劑瓶（西林瓶）包裝。應在給藥前進行康柏西普眼用注射液外觀檢查，如發現藥物有微粒、渾濁、變色，則不能使用。玻璃體腔內注射操作應采用30G一次性無菌注射針頭。請嚴格按照使用說明進行本品配置操作。 ③注射操作：囑患者朝遠離注射部位的方向注視；距角鞏膜緣3.5-4.0mm的范圍進針，應傾斜緩慢刺入鞏膜，針尖朝向眼球中心（避免傷及晶狀體）。小心緩慢推完藥液。拔出針頭，使用棉簽壓迫穿刺孔防止藥液反流。 每支康柏西普眼用注射液只能用于一只眼的單次治療。盡量避免同一患者雙眼同時治療，如果必須進行，應當重新消毒，更換藥物和注射器具。 （4）注射后： 注射結束時結膜囊內可滴入抗生素。注射后一周內應對患者進行監測；叮囑患者出現眼部疼痛或不適、眼紅加重、畏光或視力下降等癥狀時，及時向醫師報告。 4、特殊人群用藥： （1）腎損害：尚無相關研究。由于全身暴露可忽略不計，無須采取特別措施。 （2）肝損害：尚無相關研究。由于全身暴露可忽略不計，無須采取特別措施。 （3）兒童與青少年（18歲以下）：尚無相關的安全與有效性數據。 （4）老年患者：無需調整劑量。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

1、對于康柏西普或藥品成分中任何一種輔料過敏的患者禁用。過敏反應可引發嚴重的眼內炎癥反應。 2、眼部或眼周感染的患者禁用。 3、活動性眼內炎癥患者禁用。

臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發癥的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

本品適用于治療：

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、臨床試驗數據 （1）新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）： 在4項以新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）患者為研究人群的臨床試驗（HOPE、BRIDGE、AURORA和PHOENIX）中，共292例患者接受康柏西普眼用注射液治療，試驗中最常見的不良反應為：注射部位出血、眼內壓增高和結膜充血，這3種不良反應均由玻璃體腔內注射引起，且程度較輕，大多數無需治療即可恢復。其他的不良反應包括結膜炎、視覺靈敏度減退、玻璃體飛蛾癥、白內障、視網膜出血、玻璃體混濁、術后炎癥、角膜上皮缺損等，極少數患者出現視物變形癥、眼炎癥、干眼癥、過敏性結膜炎、黃斑水腫、注射部位損傷、虹膜睫狀體炎、虹膜炎、葡萄膜炎、視網膜破裂、眼充血、眼內炎、眼痛等偶發的不良反應。 （2）繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷 在一項以繼發于病理性近視的脈絡膜新生血管（mCNV）引起的視力損傷為研究人群的III期臨床試驗中，共171例患者接受康柏西普眼用注射液治療。治療組在整個試驗期間最常見的不良反應為注射部位出血和眼內壓增高，這2種不良反應程度都為輕度，且均由玻璃體腔內注射引起，大多數患者無需治療即可恢復。其他的不良反應包括眼內炎、非傳染性（非感染性）眼內炎、眼痛、角膜沉積物、眼壓降低、眼炎癥等，極少數患者出現注射部位水腫、視網膜出血、玻璃體出血、玻璃體飛蛾癥、玻璃體疾病、結膜炎、前房炎癥、視覺靈敏度減退等偶發的不良反應。 2、上市后監測數據： 根據一項上市后5千多例的回顧性安全性研究，和截止2015年11月26日臨床用藥的自發性安全報告，監測到的多數不良反應與臨床試驗中觀察到的一致。此外，還有少量新發現的不良反應包括： （1）眼局部不良反應：視網膜脫離、玻璃體腔積血、角膜上皮脫離、前房混濁、視網膜出血、玻璃體腔內異物、眼異物感、眼瞼水腫、眼睛不適、結膜水腫和角膜水腫。 （2）全身不良反應：骨骼肌肉疼痛和帶狀皰疹、過敏（皮疹、蕁麻疹）、偏頭痛。以及新發現的不良事件：心前區不適1例，尚不能確定其與藥物的相關性。 3、相同作用機制產品相關安全性風險： 根據相同作用機制產品的公開報道和文獻，接受抗VEGF治療的安全性風險還包括： （1）常見的眼部不良反應：玻璃體脫離、視覺障礙、玻璃體漂浮物、結膜出血、眼部刺激、眼異物感、流淚增加、瞼緣炎、眼瘙癢、視網膜變性、視網膜異常、視網膜色素上皮脫離、視網膜色素上皮撕裂、視力下降、玻璃體異常、后囊膜混濁、點狀角膜炎、角膜上皮擦傷、前房閃輝、視力模糊、眼部出血、眼分泌物、閃光幻覺、畏光、眼瞼痛、核性白內障、后囊下白內障、皮質性白內障、角膜糜爛等。 （2）不常見的眼部不良反應：晶狀體混濁、失明、前房積膿、前房出血、角膜病、虹膜粘連、角膜皺褶、注射部位刺激、眼瞼刺激等。 （3）部分受試者出現了皮疹、蕁麻疹、瘙癢和紅斑等過敏反應。 4、免疫原性： 同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。免疫原性數據高度依賴于檢測方法的靈敏性和特異性。 在康柏西普眼用注射液的I-II期臨床研究中，采用光學表面等離子共振(SurfacePlasmonResonance,SPR)技術，共檢測63例受試者的450份給藥前后的血清樣品，未檢測出明確的、針對康柏西普的特異性抗體。在以上研究中，共有4例患者發現可疑的陽性信號，其中2例患者用藥后的血清抗-康柏西普抗體響應值低于用藥前；另外2例采用梯度濃度法對抗-康柏西普抗體進行再次測量，結果顯示沒有濃度相關性，可能均為非特異結合，但提示應關注患者接受康柏西普眼用注射液治療后的免疫反應。

1、玻璃體腔內注射，包括本品注射，與眼內炎、眼內感染、孔源性視網膜脫離、視網膜撕裂和醫源性外傷性白內障有關（參見【不良反應】）。本品注射時必須采用合格的無菌注射技術。此外，注射后一周內應監測患者的情況，以便早期發現感染并治療。眼科醫師應指導患者在出現任何提示有眼內炎的癥狀或任何上述提到的事件時，立即報告給醫師。 2、本品注射后60分鐘（根據本品臨床研究情況描述）內可觀察到眼內壓升高（參見【不良反應】）。因此須同時對眼內壓和視神經乳頭的血流灌注進行監測和適當治療。雖然在康柏西普的臨床試驗階段尚未觀測到動脈血栓栓塞事件，同類型藥物國外大規模臨床試驗結果也顯示，接受玻璃體腔內注射血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑的治療組和假注射對照組，動脈血栓栓塞事件的發生率是相近的，但是使用血管內皮生長因子（VEGF）抑制劑后，存在潛在的動脈血栓栓塞風險。 3、有文獻報道顯示，長期高頻率的使用抗VEGF藥物，有少數患者有可能出現地圖樣萎縮，提示長期過度使用本品也有出現地圖樣萎縮的可能。因此主治醫師應謹慎評價對這些患者使用本品治療是否合適，以及治療益處是否超過了潛在的風險。 4、同所有治療性蛋白藥物一樣，接受康柏西普治療的患者中有潛在出現免疫反應的可能。 5、尚未開展雙眼同時使用本品治療的安全性和有效性研究。如果雙眼同時接受治療，可能會使全身暴露量升高，從而導致全身不良事件的風險升高。 6、本品不得與其他抗血管內皮生長因子（VEGF）藥物同時使用（全身或局部使用）。 7、出現下述情況，應暫停給藥，且不得在下次計劃給藥時間之前恢復給藥： （1）與上次的視力檢查相比，最佳矯正視力（BCVA）的下降≥30字母。 （2）眼內壓≥30mmHg。 （3）視網膜撕裂。 （4）涉及中心凹中央的視網膜下出血，或出血面積占病灶面積的50%或更多。 （5）在給藥前后的28天已接受或計劃接受眼內手術。 8、接受抗VEGF治療新生血管性（濕性）年齡相關性黃斑變性（nAMD）之后，視網膜色素上皮撕裂的風險因素包括大面積的和/或高度隆起的視網膜色素上皮脫離。在具有這些視網膜色素上皮撕裂風險因素的患者中開始本品治療時應謹慎。 9、孔源性視網膜脫離，3期/4期黃斑裂孔患者應中斷治療。 10、本品治療可引起短暫的視覺障礙，這可能影響駕駛或機械操作的能力（參見【不良反應】）。出現這些癥狀的患者在這些暫時性的視覺障礙副作用消退前不能駕駛或進行機械操作。 11、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：:目前尚無本品在妊娠婦女中使用的數據。尚不清楚妊娠婦女使用本品是否會對胎兒造成傷害，或者會影響生育能力。故本品不得用于妊娠婦女，除非預期利益超過其對于胎兒的潛在風險時才可考慮使用。 （2）有生育力的婦女：有生育能力的婦女應在治療期間采取有效的避孕措施。 （3）哺乳：不清楚本品是否分泌入人乳汁中。作為預防性措施，建議患者在本品治療期間不要哺乳。 12、兒童用藥：尚未進行該項研究，且無可靠參考文獻。 13、老年用藥： 在已開展的臨床試驗中，接受本品治療的患者平均年齡為66.27±8.26歲，約53.7%的患者年齡≥65歲，約19.7%的患者年齡≥75歲。在這些試驗中，隨著年齡增加，沒有發現本品的有效性或安全性出現顯著差異。 14、藥物過量：尚未進行該項研究，且無可靠參考文獻。如果出現藥物過量，應監測眼內壓并治療（如果主治醫師認為有必要時）。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。 2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患