纖維性骨炎一般治療

　　一、治療

　　繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)骨病的治療包括對磷的潴留和高磷血癥的控制、對低鈣血癥的糾正、活性維生素D的應(yīng)用、透析鈣含量的控制、經(jīng)皮甲狀旁腺內(nèi)注射無水酒精或骨化三醇(二羥膽骨化醇)、甲狀旁腺次全切除等。

　　1.控制磷的潴留和高磷血癥

　　(1)限制飲食中磷的攝入：

每天攝入量不超過600～900mg，對于GRF為30～60ml/min患者至為重要。應(yīng)注意避免食用含磷較多的食物，如黃豆(571mg%)、腐竹(598mg%)、小豆(386mg%)、綠豆(360mg%)、紫菜(457mg%)、牛奶粉(883mg%)。

　　(2)應(yīng)用磷結(jié)合劑：

在限制磷攝入不滿意而血磷增高時(shí)，應(yīng)使用磷結(jié)合劑，可使唾液、膽汁和腸液中的磷轉(zhuǎn)換為不能吸收者。進(jìn)食含磷食物過多(>2.0g/d)可能減低磷結(jié)合劑的作用。常用的磷結(jié)合劑有氫氧化鋁、鈣制劑(碳酸鈣，醋酸鈣)及鎂制劑。

　　①氫氧化鋁：

可在腸道內(nèi)與磷結(jié)合，減少磷的吸收，從而降低血磷，減輕纖維性骨炎。但長期使用可導(dǎo)致鋁中毒，引起鋁相關(guān)性骨病、腦病和貧血，故僅在血磷很高且血鈣不低甚至高鈣血癥時(shí)使用，血磷降至正常，即需停用而改用鈣劑。

　　②醋酸鈣和碳酸鈣：

用于降低血磷，也能提高血鈣從而降低甲狀旁腺素的分泌，前者較后者更具優(yōu)越性，因?yàn)榇姿徕}結(jié)合磷的作用大于碳酸鈣，用較小劑量的醋酸鈣，即可達(dá)到用較大劑量碳酸鈣的目的。最近有資料表明，醋酸鈣比碳酸鈣能更好地結(jié)合磷。碳酸鈣只在酸性環(huán)境中分解，而醋酸鈣則在酸性或堿性環(huán)境下均能分解，而晚期腎衰病人往往有鹽酸缺乏或者服用H2阻滯藥，因而影響碳酸鈣與磷的結(jié)合。

　　碳酸鈣的劑量為每天2.5g～20g(含鈣40%，亦即元素鈣含量為1000～8000mg/d)，可由較小劑量開始逐漸增加劑量至將血磷水平控制到4.5～5.5mg/dl(1.5～1.8mmol/L)或出現(xiàn)高鈣血癥為止。鈣劑最好在進(jìn)餐時(shí)服用，這樣既可與飲食中的磷結(jié)合，又可減少游離鈣在腸道中的吸收。如果用碳酸鈣或醋酸鈣引起高鈣血癥，可以短期使用氫氧化鋁降低血磷。

　　鎂制劑如氫氧化鎂應(yīng)避免使用，因其能引起腹瀉和高鎂血癥。

　　③Renagel，鹽酸鑭(Lanthanum-chlorid-hydrate)和三價(jià)鐵基的磷結(jié)合劑(Fe-Ⅲ based phosphate binders)：

它們都是新近開發(fā)的磷結(jié)合劑。

　　A.Renagel是一種不含鈣和鋁的磷結(jié)合劑，它能有效地降低血磷和血漿PTH水平而不引起高鈣血癥或其他副作用，用藥期間還能使血清膽固醇水平下降。每個(gè)膠囊含量為440mg，3次/d，每次2～4個(gè)膠囊。

　　B.鹽酸鑭：曾在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)行觀察，很少有組織吸收和毒性反應(yīng)。臨床觀察正在進(jìn)行中。

　　C.三價(jià)鐵基的磷結(jié)合劑：臨床觀察表明三價(jià)鐵基的磷結(jié)合劑能結(jié)合食物中的磷，口服或靜脈注射可降低血清磷水平。Spengler等報(bào)道了對于交聯(lián)的右旋糖酐鐵(葡聚糖鐵)的應(yīng)用。他們認(rèn)為1g的這種磷結(jié)合劑大約可結(jié)合0.65mM的磷。如果病人體重為70kg，則需每天給予15g的結(jié)合劑。Hergesell等曾對13例腎衰終末期前患者，使用穩(wěn)定的聚核氫氧化鐵(Stabilized polynuclear iron hydroxide)進(jìn)行治療。2.5g/d，3次/d，隨食物使用，觀察4周。結(jié)果使血漿磷降低20%，尿磷排泄減少37%，血清鐵和鐵蛋白無顯著性變化。

　　磷結(jié)合劑伍用腸道Na，P是否有效尚需進(jìn)一步觀察。轉(zhuǎn)運(yùn)物抑制劑現(xiàn)有的資料表明，這類藥品如Niceritorol，并不是沒有副作用。但不排除未來開發(fā)一種不吸收的無系統(tǒng)性副作用的特異性抑制劑的可能性。

　　2.糾正低鈣血癥

低鈣血癥時(shí)應(yīng)長期補(bǔ)鈣，可提高血鈣濃度，降低血清堿性磷酸酶和甲狀旁腺素。當(dāng)GRF為40～10ml/min時(shí)，每天應(yīng)補(bǔ)鈣1.2～1.5g，(GRF<10ml/min時(shí)應(yīng)補(bǔ)1.0～2.0g/d。

　　補(bǔ)充適量鈣劑可糾正低血鈣，大量補(bǔ)鈣則可導(dǎo)致高鈣血癥而引起異位性軟組織鈣化，尤其與維生素D制劑合用時(shí)。因此，使用鈣劑時(shí)必需嚴(yán)密觀察血鈣濃度，特別對于接受血透治療者更為重要。

　　3.骨化三醇(Calcitriol)的應(yīng)用

二羥膽骨化醇缺乏是導(dǎo)致繼發(fā)性甲旁亢最重要的原因，當(dāng)GFR下降到低于40ml/min時(shí)，二羥膽骨化醇水平即開始下降，終末期腎衰時(shí)顯著減少。有功能的腎組織的減少和早期高磷血癥對二羥膽骨化醇的抑制均參與了二羥膽骨化醇合成的減少。此時(shí)宜用骨化三醇或其他類似制劑治療，但在治療以前，必須將高磷血癥基本控制，否則骨化三醇能促進(jìn)腸道內(nèi)，磷的吸收而加重高磷血癥。所有晚期腎衰病人，當(dāng)其血漿iPTH>正常高限的3倍時(shí)，即應(yīng)開始骨化三醇治療，因?yàn)榛钚跃S生素D制劑對于血透病人甲狀旁腺素的抑制作用優(yōu)于單用鈣劑者。血漿iPTH低于正常高限2倍者不宜采用骨化三醇治療。用活性維生素D治療的目的，不是要將iPTH降到正常范圍，而是將iPTH控制到正常上限的2～3倍。稍高于正常值對于正常骨的重塑(remodeling)是必要的，這可能是由于靶器官在尿毒癥時(shí)對甲狀旁腺素發(fā)生抵抗所致。過多抑制甲狀旁腺素會(huì)導(dǎo)致無力性骨病(adynamic bone disease)的發(fā)生。

　　常用的活性維生素D制劑有維生素D2、維生素D3、25-(OH)D3、1，25-(OH)2D3(骨化三醇)和1α-(OH)D3。

　　骨化三醇，在國內(nèi)市售商品名為骨化三醇，它不需在肝、腎內(nèi)轉(zhuǎn)化。阿法D3則需經(jīng)肝臟中25-羥化酶的作用，轉(zhuǎn)變?yōu)閘，25-(OH)2D3，但無需腎臟α-羥化酶的參與。骨化三醇和阿法D3的常規(guī)口服劑量為0.25～0.75μg/d。也可以靜脈注射，每周2～3次，每次0.5～2.0μg于透析結(jié)束時(shí)給藥。腹膜透析病人也可以腹腔內(nèi)注射，應(yīng)注意將藥物直接注入腹腔導(dǎo)管內(nèi)而不要加入到透析袋內(nèi)，以免藥物被結(jié)合掉。

　　如使用4～6周后，血鈣上升<0.25mmol/L(0.5mg/dl)，應(yīng)每天增加0.25～0.5μg。有人認(rèn)為，用大劑量口服或靜注1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3沖擊治療較嚴(yán)重的繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)，可以收到比常規(guī)劑量更好的效果，對于用常規(guī)劑量無效的病例也可以收效。沖擊治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的臨床指標(biāo)為iPTH 200～400pg/ml或更高，伴或不伴低鈣血癥及高磷血癥。常用劑量為2～4μg，每周2次口服或靜注。用藥4周后，可使iPTH及堿性磷酸酶明顯下降，繼續(xù)用藥可使其持續(xù)下降至正常高限的2～3倍，此時(shí)可改為常規(guī)劑量維持(0.25～0.5μg/dl)或停藥。用藥過程中血鈣升高，血磷降低，骨痛、瘙癢、肌無力等癥狀可明顯改善。

　　長期大劑量骨化三醇治療，可降低血清堿性磷酸酶和甲狀旁腺素，減少骨吸收，使兒童佝僂病和成人骨軟化減輕或痊愈，但應(yīng)注意鈣、磷乘積過高，導(dǎo)致異位性軟組織鈣化。

　　用1，25-(OH)2D3治療無效，常見于嚴(yán)重的纖維性骨炎，血甲狀旁腺素顯著增高者或血甲狀旁腺素水平不高，只有單純性骨軟化而無甲旁亢骨病者。

　　每個(gè)病人對活性維生素D治療的反應(yīng)各有不同。受抑制的程度似與治療前繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)的嚴(yán)重程度有關(guān)。某些觀察系列表明，經(jīng)骨化三醇治療的病人只有大約50%獲得持續(xù)的甲狀旁腺素下降。因此，嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)仍然是難以處理的問題。對治療反應(yīng)不良的確切原因還不清楚，可能影響的因素為：由于彌漫性和結(jié)節(jié)性甲狀旁腺增生和肥大引起的有功能的腺體增多;骨化三醇受體缺乏;對大劑量藥物的耐受性差以及單個(gè)甲狀旁腺細(xì)胞對鈣的敏感性改變等。

　　盡管早期研究曾經(jīng)提示骨化三醇治療可以使甲狀旁腺腺體恢復(fù)原狀，最近的前瞻性研究并未能證實(shí)治療后甲狀旁腺腺體縮小。因此，早期預(yù)防性治療對于防止治療沒有反應(yīng)的甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能是重要的。嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)可能需要作甲狀旁腺切除。

　　4.透析前病人骨化三醇的應(yīng)用

透析前腎衰繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)病人是否需要使用骨化三醇還沒有定論。過去有人擔(dān)心應(yīng)用骨化三醇可能通過引起高鈣血癥、高磷血癥和高尿鈣癥而加速腎功能的喪失。但是有些報(bào)道說明，只要避免高鈣血癥的發(fā)生，使用骨化三醇通常不引起腎功能的變化。因此，小劑量的骨化三醇(0.25μg/d)似乎是安全的，而且能有效地降低甲狀旁腺素的分泌。另有人報(bào)道，對輕至中度腎衰病人每天給予碳酸鈣也能有效地治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

　　5.二羥膽骨化醇類似物

未來使用的合成維生素D類似物有22-oxacalcitriol，1-alpha-hydroxy vitamin D2及19-nor-1-alpha。初步臨床觀察表明這些制劑能抑制血漿甲狀旁腺素水平而沒有或少有對鈣和磷的副作用。Oxacalcitriol對維生素D結(jié)合蛋白的親和力低，因此有較多的藥物以游離形式存在，使其比骨化三醇能更為迅速地代謝，半衰期短，可以解釋對腸道鈣吸收的較小而且時(shí)間較短暫的刺激。第二代維生素D類似物19-nor-1-alpha曾在78例血漿甲狀旁腺素超過400pg/ml的血透病人中進(jìn)行過隨機(jī)雙盲對照觀察。

　　每周3次給予安慰劑或19-nor-1-alpha共12周。19-nor-1-alpha的劑量每隔2周增加1次到最大量或使甲狀旁腺素水平下降30%。結(jié)果顯示，藥物組甲狀旁腺素下降的病人數(shù)顯著多于安慰劑組(68∶8，P<0.001)，在甲狀旁腺素下降達(dá)標(biāo)前服用19-nor-1-alpha的病人無一例出現(xiàn)高鈣血癥。

　　另外一種類似物，1-alpha-hydroxy vitamin D2也能有效地抑制血透病人的甲狀旁腺素水平。初步觀察表明，每周3次，每次10μg能使病人耐受，但可能出現(xiàn)高鈣血癥和高磷血癥。

　　6.鈣敏感受體增效劑

另外一種能降低甲狀旁腺素又能減少高鈣血癥的方法是用激活甲狀旁腺內(nèi)的鈣敏感受體的鈣模擬物。在次全切除大鼠腎臟模型中，給予鈣敏感受體增效劑能以劑量依賴方式降低血漿甲狀旁腺素濃度高達(dá)75%，且能抑制甲狀旁腺增生。這種作用不能用血漿二羥膽骨化醇或磷的濃度變化來解釋。另外的研究發(fā)現(xiàn)給予增效劑能減輕纖維性骨炎。

　　但是這種發(fā)現(xiàn)應(yīng)用到人類的結(jié)果尚不能肯定。對維持性血透伴有輕度甲狀旁腺功能亢進(jìn)的病人給予鈣受體增效劑，能產(chǎn)生劑量依賴性降低血漿甲狀旁腺素濃度的作用。對更為嚴(yán)重的甲狀旁腺功能亢進(jìn)的長效作用和安全性還有待進(jìn)一步的研究。

　　7.經(jīng)皮注射無水酒精(percutaneous ethanol injection therapy，PEIT)或骨化三醇

綜上所述，骨化三醇及其類似物治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)是一種首選的方法。但是，大劑量骨化三醇可能引起高鈣血癥。結(jié)節(jié)增生的腺體可能對活性維生素D3發(fā)生抵抗，因而需要作甲狀旁腺次全切除。但是這種手術(shù)可能導(dǎo)致甲狀旁腺素缺乏、骨軟化和無動(dòng)力型骨病等。1985年Solbiati等首次在超聲引導(dǎo)下用細(xì)針經(jīng)皮在甲狀旁腺內(nèi)注射無水酒精治療繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)取得成功，并得到其他學(xué)者的證實(shí)。其方法是在超聲或CT引導(dǎo)下將特制的細(xì)針刺入腫大的甲狀旁腺內(nèi)，然后注射96%酒精，每2～2.5ml腺體體積可注入1ml酒精。有報(bào)道酒精最大注射量可為甲狀旁腺腺瘤體積的1/2(超聲探測的最大長徑×寬徑×深度×1/2)。間隔1月重復(fù)治療，最多3次。1995年Kitaota等報(bào)道了直接在甲狀旁腺內(nèi)注射1，25-(OH)2D3治療伴發(fā)嚴(yán)重甲旁亢的慢性透析病人有效。1，25-(OH)2D3注射量為腺體體積的70%～90%，每周3次，治療2周。2周后口服骨化三醇沖擊治療(每周2次，每次2～4μg)2～4周，以后根據(jù)血漿甲狀旁腺素濃度延長治療時(shí)間，直至達(dá)標(biāo)。

　　根據(jù)日本甲狀旁腺PEIT工作小組的調(diào)查，已對600多名患者進(jìn)行了PEIT治療。結(jié)果證實(shí)所有患者的PTH都下降，其中75%的患者已可能再接受藥物治療。通過彩色多普勒影像可以檢查組織破壞的程度，并可發(fā)現(xiàn)細(xì)胞再生長情況，為進(jìn)一步選擇注射藥物的最佳部位和劑量提供信息。與甲狀旁腺切除術(shù)相比，這種治療引起的甲狀旁腺功能低下的危險(xiǎn)性極小。

　　8.透析液的鈣含量

透析用水必須凈化，使用反滲水。透析液中的鈣為離子鈣，可以自由通過透析膜，而血鈣中只有60%的離子鈣。透析過程中血鈣可以丟失，也可以增加，取決于透析液和血液中鈣的濃度、透析液中含鈣量和血液中可以擴(kuò)散鈣的濃度。如透析液中含鈣量低(1.25～1.3mmol/L)，則骨病的發(fā)生率增加。如透析液中含鈣量高(1.99mmol/L)，則可能導(dǎo)致高鈣血癥，增加軟組織鈣化的危險(xiǎn)性。因此，透析液中含鈣量1.75mmol/L較為理想。如果透析同時(shí)又使用1，25-(OH)2D3或1α-(OH)D3，則有可能引起高鈣血癥，宜減少1，25-(OH)2D3的劑量或降低透析液中鈣的含量，例如將透析液中鈣的含量降為1.25mmol/L(5mg/dl)。有人觀察到，在4h透析過程中，如果透析液鈣含量為1.75mmol/L(7mg/dl)，病人攝取的鈣量大約為900mg，而用鈣含量為1.25mmol/L(5mg/dl)時(shí)，則病人幾乎不攝取鈣。使用低鈣透析液還有一個(gè)優(yōu)點(diǎn)，可以讓病人口服較大劑量的鈣，以便更好地與磷結(jié)合而降低血磷。但是，如果沒有口服補(bǔ)鈣，則不宜使用低鈣透析液，以免加重低鈣血癥和甲狀旁腺功能亢進(jìn)。

　　9.甲狀旁腺次全切除術(shù)

在下列情況下可考慮作甲狀旁腺次全切除術(shù)：血漿甲狀旁腺素顯著升高(常>1000pg/ml);持續(xù)性高鈣血癥;嚴(yán)重的皮膚瘙癢經(jīng)充分血透無效;有明顯的軟組織鈣化;纖維性骨炎經(jīng)保守治療無效;軟組織缺血性病變，發(fā)生潰瘍或壞死者。

　　二、預(yù)后

　　皮膚潰瘍和組織壞死潰瘍形成后可繼發(fā)感染引起敗血癥而致死亡。