暴發性肝衰竭一般治療
暴發性肝衰竭西醫治療
（一）治療
國外強調暴發性肝衰竭的治療應在有條件進行肝臟移植的專門的治療中心進行，還應保持一條中心靜脈導管、一條動脈通道、留置導尿管、鼻胃管，如果有Ⅲ～Ⅳ級肝性腦病還應進行氣管插管及其他監控措施。但這些措施明顯地增加了細菌感染的機會，因此在臨床實踐中應充分權衡這些措施的利弊。
1.基礎支持治療
暴發性肝衰竭患者應保證有足夠的能量攝入，保證每天熱量攝入達到2000kcal以上，以減少體內的蛋白分解，每天應靜滴10%葡萄糖1500～2000ml，適量應用脂肪乳可以改善患者的負氮平衡，但輸入時應慢，可用10%脂肪乳500ml在不短于4h的時間內滴入，酌情每天或2～3天輸注新鮮血漿、人血白蛋白或全血1次。由于血液制品的輸入有可能引起HBV和HCV等肝炎病毒的感染加重病情，因此應嚴格篩選血制品。當有肝性腦病時應控制飲食中蛋白質的攝入<40g/d。門冬氨酸鉀鎂有促進肝細胞代謝、改善肝功能、降低膽紅素及維持電解質平衡的作用，可每天10～20ml加入5%～10%葡萄糖250～500ml內緩慢靜滴，甘草甜素類藥物如強力寧、甘草酸二銨(甘立欣)及甘草酸銨/甘氨酸/L-半胱氨酸(復方甘草甜素)等可抑制肝臟的炎癥反應，可能會減少肝細胞壞死，減輕病情。前列腺素E1可擴張肝臟血管，改善肝臟血液循環和肝功能，但療效未得到公認，有人認為發病10天后用藥無效，N-乙酰半胱氨酸是一種非毒性的谷胱甘肽前體，可增加鳥氨酸環化酶活性，增加組織利用氧，減少多器官功能衰竭的發生，改善存活率，多用于Wilson病引起的暴發性肝衰竭。促肝細胞生長素在暴發性肝衰竭患者血漿含量很高，但其受體c-met的表達顯著降低，因此補充外源性促肝細胞生長素可能是無效的。胰高糖素/胰島素療法促進肝細胞再生的作用亦未得到公認。對于自身免疫性肝炎早期應用潑尼松龍(強的松龍)和硫唑嘌呤似乎有效，但在發生暴發性肝衰竭時，免疫抑制治療效果很差，肝臟移植是惟一有效的治療方法。其他免疫抑制藥或免疫調節藥如環孢素、tacrolimus或鵝去氧膽酸的療效有待進一步證實。近來有人報道環丙沙星(ciprofloxacin)100mg/kg有促進暴發性肝衰竭動物肝臟再生的作用，但未見到臨床應用的報道。
2.并發癥的治療
(1)肝性腦病的治療：
避免強力利尿，控制感染，控制上消化道出血，禁用鎮靜藥，降低血氨，嚴格限制飲食中的蛋白質，傳統的降血氨藥物療效不佳，谷氨酸鈉會加重腦水腫及水鈉潴留，且不能通過血-腦脊液屏障，精氨酸則因肝衰竭時肝細胞內精氨酸酶缺乏，鳥氨酸循環障礙而不能起到應有的作用。乳果糖是治療肝性腦病的基礎藥物之一，可以在結腸分解產生乳酸，酸化腸道環境，減少氨的吸收，促進腸蠕動，加快腸道有毒物質的排出，常用劑量為50%的乳果糖溶液80～160ml/d，分3～4次服，維持每天排糊狀大便3～4次及大便pH<6為宜。支鏈氨基酸對于糾正氨基酸失衡，減輕肝性腦病可能有一定作用。另外也可試用左旋多巴200～400mg/d靜脈滴注。
(2)腦水腫的處理包括：
頭部抬高30°，增加通氣保持二氧化碳分壓在3.3～4kPa(25～30mmHg)，避免咳嗽、嘔吐、血管擴張藥應用等使顱內壓升高的誘因，控制發熱、高血壓及躁動，避免輸液過多，糾正高碳酸血癥和嚴重的低氧血癥，也可使患者過度換氣，動脈血二氧化碳分壓保持3.3～4kPa(25～30mmHg)。低溫療法。應用甘露醇是治療腦水腫的主要方法，當顱內壓升高到2.7～3.3kPa(20～25mmHg)時，若血漿滲透壓<320mOsm/L，應快速靜推甘露醇0.5～1g/kg，5min內推完，并重復應用防止顱內壓反跳，若血漿滲透壓≥320mOsm/L，則不適于用甘露醇，在無尿患者，甘露醇僅適用于血液透析或連續動-靜脈血液過濾時。反復應用甘露醇等綜合治療無效者，應考慮用戊巴比妥100～150mg，每15分鐘靜推1次，共4次，然后持續靜滴1～3mg/(kg·h)。若病人腦水腫繼續惡化，應進行緊急肝移植。
繼發感染診斷成立后，若暫時無細菌藥敏依據，一般先選用廣譜抗生素治療，較常用的有三代頭孢菌素如頭孢曲松(頭孢三嗪)1～2g，1次/d靜滴，或慶大霉素聯合哌拉西林，或氨曲南(aztreonam)聯合萬古霉素，劑量應根據腎臟損傷程度及時進行調整，當細菌培養和藥敏結果出來后，應根據藥敏結果作相應的調整。真菌感染推薦使用氟康唑(fluconazole)和伊曲康唑(itraconazole)治療，氟康唑用量為成人首劑400mg，以后200～400mg/d，療程7～14天。
(3)原發性腹膜炎的治療包括：
①一般支持及保肝治療。
②應用抗生素治療：腹水白細胞>1×109/L或中性粒細胞>0.5×109/L;或臨床癥狀符合，腹水白細胞>0.5×109/L或中性粒細胞>0.25×109/L;或臨床癥狀典型不論腹水細胞計數如何;符合以上表現均應應用抗生素治療。引起腹膜炎的細菌以腸道菌群為主，一般推薦使用第三代頭孢菌素，如頭孢噻肟2g，每8小時1次，或頭孢曲松(頭孢三嗪)2g，1次/d，對β-內酰胺類過敏的患者應選用一種對G 球菌有效的藥物(如萬古霉素或氯林可霉素)加一種對G桿菌有效的藥物(如氨曲南、氨基糖苷類或喹諾酮類)。
③利尿：可選用螺內酯(安體舒通)和呋塞米，對于提高腹水蛋白濃度，提高腹水的調理活性及補體成分，增加腹水的抵抗力有重要作用。
(4)肝腎綜合征：患者腎臟本身并無器質性病變，其治療關鍵在于改善肝功能。其他治療包括糾正低血容量，可在1h內靜滴500～1000ml液體，若尿量增加至30ml/h以上，可繼續補液，切忌補液過多導致肺水腫;防止誘發因素，如強烈利尿、大量放腹水、水電解質平衡紊亂、出血、感染、腎毒性藥物的應用、抑制前列腺素合成的藥物如吲哚美辛等非類固醇類抗炎藥的應用等;限制液體、鈉、鉀及蛋白的攝入;應用血管活性藥物，可持續靜滴多巴胺2～4μg/(kg·h)，以增加腎血流量，也可應用卡托普利(巰甲丙脯酸)12.5～25mg，2次/d，其他如8-鳥氨酸加壓素(Ornipressin)及鈣通道阻滯藥如維拉帕米(異搏定)、吲哚美辛(心痛定)、尼莫地平等也可試用;對合適的病例可早期應用透析治療，對緩解病情有一定療效;保守治療無效者，在條件具備時可進行LeVeen腹水-靜脈回流插管術，以單向活塞硅膠導管將腹水自腹腔引向頸外靜脈，手術簡單危險小，療效較持久，也可進行肝移植術。
(5)上消化道出血：
預后兇險，因此預防非常重要。對暴發性肝衰竭患者應給予制酸藥如H2-受體拮抗藥雷尼替丁150mg，2次/d口服，或質子泵抑制藥奧美拉唑20mg，2次/d口服;早期輸注新鮮血漿，補充凝血因子;應用β-受體阻滯藥普萘洛爾10mg，3次/d口服，可降低門脈壓力，預防門脈高壓性胃病引起的出血。一旦上消化道出血發生后應及時采取有效措施：
①積極補充血容量和凝血因子。
②止血措施：法莫替丁40mg，2次/d靜推或奧美拉唑40mg，2次/d靜推，維持胃內pH>6;凝血酶2000U加少量水沖服，30～60min一次，止血后減量;巴曲酶(立止血)1～5kU，靜注;內鏡下局部噴灑凝血酶或孟氏液;去甲腎上腺素4～8mg加入100～150ml冷生理鹽水內口服，10～15min后重復，并抽吸胃液觀察止血效果，3～4次無效應放棄;血管收縮藥垂體后葉素5～10U加入10%葡萄糖100ml內緩慢靜滴，有一定療效：
③防治并發癥：應及時清除腸道積血，酸化腸道環境，適當應用抗生素治療，防治肝性腦病和原發性腹膜炎的發生。
(6)暴發性肝衰竭DIC的治療：
使用肝素仍有分歧，有人認為早期大量使用肝素并不能減少出血的發生率，反而有加重或引起出血的可能。也有人認為對臨床上無明顯出血征象而實驗室檢查提示有DIC的病人，應進行肝素化，常用量為肝素0.5～1mg/kg，加入5%～10%的葡萄糖250～500ml內靜滴，每4～6小時1次，使凝血時間(試管法)維持在20～30min為宜。另外補充凝血因子可給予新鮮全血或血漿，最好是當采取的新鮮血液。
(7)ARDS的治療：
首先要改善通氣，一般常用的呼氣末加壓呼吸(positive end-expiratory pressure，PEEP)并不適用于暴發性肝衰竭并發ARDS的患者，因為PEEP可減少肝動脈血流量，引起心排血量減少等血流動力學改變，并可促發腦水腫，間歇正壓通氣(intermittent positive pressure ventilation，IPPV)則可獲得較滿意療效;另外應積極控制肺水腫，早期應用大劑量腎上腺皮質激素，防治DIC及補充外源性肺泡表面活性物質。肝肺綜合征的治療方面依靠肝移植，在肝臟移植后病情可獲得顯著好轉，應用肺血管收縮藥未見明顯療效，有人報告用大蒜治療后動脈血氧合功能有明顯改善，有待進一步證實。
(8)暴發性肝衰竭心臟病變：
最常見的是出血性改變，主要是由于凝血機制障礙所致，可通過補充凝血因子及止血治療來預防，對心律失常應進行心電監護，糾正酸堿失衡和電解質紊亂，應用抗心律失常藥物來治療。對高動力循環目前尚無滿意的療法，可適當補充血容量，必要時應用多巴胺等血管活性藥物以保證有效的腦血流灌注。急性門脈高壓的治療可試用普萘洛爾，可減少心排出量并減少肝動脈血流量從而降低門脈壓力，ɑ1-受體阻滯藥哌唑嗪也能通過降低肝血管阻力而降低門脈壓力。
由于肝衰竭時是稀釋性低鈉血癥，在血鈉>120mmol/L且無神經癥狀時，可不靜脈補鈉，當血鈉<120mmol/L并出現神經癥狀時，可補充3%～5%氯化鈉200～300ml/d，7～10天即可恢復;低血鉀時若血鉀<3.0mmol/L并無少尿的情況下，可口服氯化鉀3～6g/d，若口服補鉀無改善，可靜脈補充氯化鉀1～2g/d，在無癥狀患者補鉀必須慎重以免引起致命的高血鉀，甚至不補鉀僅用保鉀利尿藥也可發生致死性高血鉀，因此必須經常檢測血鉀水平，當發生高血鉀時應立即停止補鉀及保鉀利尿藥，靜注10%葡萄糖酸酸鈣20ml，50%葡萄糖100ml加胰島素10U靜滴，5%碳酸氫鈉靜滴，應用大劑量呋塞米，必要時進行透析治療;對于早期的呼吸性堿中毒應以糾正過度通氣為主，必要時吸氧糾正低氧血癥，合并代謝性堿中毒時應糾正低鉀和低氯，靜脈補充鹽酸精氨酸20～40g/d，對于晚期的呼堿合并代堿及代酸，應以積極糾正電解質紊亂為主，切忌盲目使用酸性或堿性藥物。
3.肝功能支持治療
(1)人工肝支持治療：
肝臟移植作為治療暴發性肝衰竭的有效方法，受到供肝來源少、花費高、病死率相對較高并需終身應用免疫抑制藥的限制，而且有時患者的病情不允許等到供肝的到來，因此人工肝支持治療對于這些患者可延長生存期直至供肝到來。另外由于暴發性肝衰竭是一種有潛在可逆性的疾病，人工肝支持治療可幫助患者度過危險期進入恢復期，甚至有人認為人工肝支持治療生存率達到55.2%，可取得與肝移植相似的療效。
早期的肝功能支持治療包括全身洗滌(total body washout)、患者與動物肝的交叉循環、肝細胞脾內移植使脾臟肝臟化及脫毒系統如血液吸附灌流、血液透析和血漿去除(plasmapheresis)。在這些方法中只有脫毒系統對肝衰竭有一定療效。目前已發展到生物型人工肝，是將同種或異種供體肝臟的組織或細胞與生物合成材料組裝而成，其中心是存有培養肝細胞的體外循環裝置，稱為生物反應器(bioreactor)，患者血液通過生物反應器時，通過分子截留量為7萬～10萬的半透膜(空心纖維型)或直接(多層平板型、包裹床型)與培養的肝細胞進行物質交換，達到人工肝支持的作用。還有人將肝細胞包裹在半通透性的微囊中植入腹腔，在6～8周內可以發揮肝細胞的功能，由于肝細胞不與免疫系統接觸，所以不需要應用免疫抑制藥。研究表明維持正常肝臟功能至少需要肝臟的20%，而應用最為廣泛的中空纖維型人工肝最多也只能達到正常肝臟功能5%，因此人工肝支持療法并不能完全取代肝臟移植。
(2)肝移植治療：
①原位肝移植(orthotropic liver transplantation)：原位肝移植是目前治療暴發性肝衰竭最為有效的方法。一般認為肝移植適用于預期壽命短于1年或生活質量不可接受的慢性肝病或代謝性疾病患者，包括原發性硬化性膽管炎、原發性膽汁性肝硬化、自身免疫性肝炎、慢性病毒性肝炎、膽道閉鎖、代謝性疾病、暴發性肝衰竭、酒精性肝硬化和沒有血管侵犯和肝外轉移的手術不能切除的肝臟惡性腫瘤。由于肝臟有強大的再生功能，對于暴發性肝衰竭進行肝移植的適應證很難確定，一般認為對預后不良的暴發性肝衰竭患者應進行肝移植。目前較通用的標準是英國皇家學院醫院標準，還有人認為肝移植應在CT提示的腦水腫出現之前進行。
由于供肝缺少，而所需的肝臟移植的最小體積為全肝的25%，因此有人將供肝分給幾個患者進行移植，尤其是兒童患者，現認為肝移植在兩歲的患兒即可進行。肝移植后1年生存率可達65%～80%，但如果患者出現包括腎衰和呼吸衰竭的多器官功能衰竭，即使進行肝移植病死率仍達100%，對于病毒性肝炎導致的暴發性肝衰竭，移植后可發生肝炎再發，乙型肝炎再發后常在1年內先后出現急性肝炎、慢性肝炎、肝硬化或肝衰竭，從而導致死亡或再移植，丙型肝炎再發后較乙型肝炎轉歸要好。肝炎再發后的治療比較困難，干擾素治療容易引起移植物排斥反應，長期大劑量應用抗-HBs免疫球蛋白可有效預防移植肝再感染HBV。肝移植后的另一個問題是患者需終身應用免疫抑制藥，一般應用環孢素(cyclosporine)和FK506(tacrolimus)進行免疫抑制治療效果較好。
②輔助性原位肝移植(auxiliary orthotopic liver transplantation)：由于原位肝移植尸體供肝來源的短缺，許多患者來不及等到供肝到來即已死亡。輔助性原位肝移植是切除患者肝臟的一部分，然后將患者親屬的一部分肝臟移植到該部位，使肝臟迅速恢復功能，患者度過危險期后肝臟再生即可停用免疫抑制藥，移植肝被排斥而逐漸萎縮或被取出，患者則依靠自己的肝臟維持生命。該方法的優點是供肝來源較充分，患者不必終身應用免疫抑制藥，因此可避免許多不良反應。由于肝左葉占肝臟總體積的25%，這也是移植肝所需的最小體積，因此大部分輔助性原位肝移植是肝左葉移植。對于暴發性肝衰竭輔助性原位肝移植可挽救大部分患者的生命，有助于患者自體肝臟的恢復和再生，尤其適用于40歲以下的患者，而供肝的來源對療效則無明顯影響，即親屬的活體供肝與尸體肝相比并無特殊的優越性。
（二）預后
暴發性肝衰竭的存活率因患者情況和病因不同而異，在年輕病人由對乙酰氨基酚中毒或甲型肝炎引起者存活率可達50%，在40歲以上的病人及由某些藥物引起的肝炎，存活率可低于10%，進行原位肝移植后病死率降到了20%～30%，1年生存率達55%～80%。由于肝移植可有效地挽救患者的生命，因此對于預后判斷不良的患者應及時進行肝移植，因而預后判斷不良的指標即是進行肝移植的指征。通常所用的標準仍然是英國皇家學院醫院的標準，另外也有許多學者進行了預后判斷指標的研究，有人認為放射線片上出現腦水腫表明預后不良，肝移植應在放射線片上出現明顯腦水腫之前進行;Dhinan等通過對204例暴發性肝衰竭的分析后提出，病毒性肝炎伴發的暴發性肝衰竭患者在入院時若出現明顯的顱內壓升高表現、凝血酶原時間>100s及年齡>50歲、肝性腦病的發生與黃疸出現的間隔>7天均提示預后不良;印度學者認為出現腦水腫、胃腸道出血、血清膽紅素≥15mg/dl、年齡≤6歲或≥40歲、昏迷Ⅲ度以上、出現感染、凝血酶原時間較對照延長>25s、凝血酶原濃度<50%、血糖<45mg/dl、血鈉<125mEq/L、血鉀>5.5mEq/L均提示預后不良;患者在病程中達到的國際標準化比值(inteRNAtional normalized ratio，INR)的最大值是判斷預后最為敏感的指標，INR≥4時病死率達86%，INR<4時病死率為27%;入院時血清Gc蛋白(group-specific component)<100mg/L也提示預后不良。
