獲得性血友病一般治療
獲得性血友病西醫治療
一、治療
AH的治療包括止血治療和抗體清除。
1.出血的治療
AH患者出血的治療方案因無前瞻性研究難以評估各方案的優劣。一個重要的原則是要預防出血。微小的損傷、肌內注射、動脈內采血以及任何侵入性操作均應避免。阿司匹林或非類固醇抗炎藥也應避免應用。治療方案的確定取決于抗體滴度的高低和出血的嚴重程度。如果僅輕微出血且抗體滴度小于5BU，可應用1-去氨基-8-D-精氨酸加壓素(DDAVP)或輸注人FⅧ制品;如抗體滴度大于5BU，或輸注人FⅧ制品無效，可用激活的凝血酶原復合物(APCC)或凝血酶原復合物(PCC)或重組活化FⅦ(rFⅦa)制品或豬FⅧ制品。
(1)DDAVP：
作用機制：提高FⅧ：C，內源性FⅧ的釋放可中和低滴度的自身抗體;也可能通過與微血管內皮細胞上的血管加壓素V2受體結合，導致cAMP增高，誘導vWF從內皮細胞中釋放，增加血漿vWF水平，抑制FⅧ與vWF結合封閉FⅧ自身抗體。劑量：0.3μg/kg，靜脈注射。DDAVP僅在一些抗體滴度小于3BU的患者中有效。
(2)人FⅧ制品：
抗體滴度小于5BU的患者可用大劑量血漿純化的或重組人FⅧ制品。劑量：每個BU的抗體用重組人FⅧ20U/kg再另加40U。血漿FⅧ水平應在初始劑量后10～15min檢測，如未達到止血濃度(0.3～0.5U/ml)，可重復使用一次。另一種方法是首劑200～300U/kg，續以4～14U/(kg·h)持續靜滴。因為輸注的人FⅧ很難完全封閉抗體，必須嚴密監測血漿FⅧ：C以調整人FⅧ制品劑量。
(3)豬FⅧ制品(Hyate-CR)：
作用機制：人FⅧ與豬FⅧ間的高度同源性使得豬FⅧ可在人體內起到止血作用，而人FⅧ自身抗體識別的關鍵表位與豬FⅧ上不同，使得輸注豬FⅧ制品后能夠獲得高水平的循環FⅧ。劑量：在自身抗體滴度小于50BU時，豬FⅧ制品應用劑量為50～100U/kg;抗體滴度50～100BU時，豬FⅧ制品劑量為100～200U/kg。平均劑量為90IU/kg，每12小時1次。治療效果為好和極好的占78%，部分有效和無效的分別占11%和9%。一項應用Hyate-CR治療64例AH患者的研究報道表明，止血效果極好和好的分別有26例和24例，療效一般或不好的僅有14例。主要不良反應是過敏反應和血小板減少，前者發生率為3%～7%且與劑量相關;后者輕微，是因為豬FⅧ內含有豬vWF且僅在1天內數次大劑量輸注豬FⅧ時才出現。這兩個不良反應均可以豬FⅧ持續輸注而減輕。另有研究報道，約有15%AH患者應用豬FⅧ制品后出現FⅧ自身抗體滴度增加。應嚴密監測血漿FⅧ：C和臨床治療效果以調整劑量。
(4)rFⅦa制品(NovoSevenR)：
為控制AH出血的主要方法。作用機制：超生理劑量的rFⅦa在損傷部位激活的血小板表面即使無FⅧ、FⅨ存在，也能通過活化FⅩ誘導凝血酶大量生成;在無FⅧ時克服FⅦ對凝血酶生成產生的抑制作用。劑量：90～120μg/kg，每2小時1次，可靜脈內注射或連續輸注，后者為一新的治療方式并可根據需要調整劑量。輕微出血僅需用藥2～3次，而大出血的治療需持續數天。無論是作為一線藥物還是二線藥物，rFⅦa制品治療AH患者的急性出血是安全、有效的。一項研究顯示38例AH患者中，88%的患者在治療后的8h或92%的患者在治療后24h顯示效果好或良好，24h內治療無效的患者繼續用rFⅦa制品治療也可能無效。另一項應用NovoSevenR的研究顯示，53例AH患者中93.9%的出血得到控制。其最大優點是不會傳播病毒，這對于AH患者來說是十分重要的，因為他們中的大多數從未接受過血制品，未來也可能不需用血制品。不良反應輕微：發熱、惡心。然而，使用rFⅦa制品必須謹慎，尤其是用于老年AH患者和伴有動脈粥樣硬化危險因素的患者。曾有1例HA伴有同種抗體的患者應用rFⅦa制品后出現急性心肌梗死的報道，雖然血栓形成可能是因為凝血機制得到改善的結果而不是rFⅦa本身的作用。另一缺點是該制品費用昂貴。需監測輸注后的PT和FⅧ：C來調整rFⅦa制品劑量。
當rFⅦa制品作為一線藥物無效時，可應用凝血酶原復合物(PCC)或激活的凝血酶原復合物(APCC)。
(5)APCC(FEIBAR或AutoplexR)：
主要成分為活化FⅨ(FⅨa)、活化FⅦ(FⅦa)，以及少量FⅪa、FⅩa和凝血酶。輸入體內后，FⅩa和凝血酶被抗凝血酶迅速滅活;FⅪa和FⅨa產生額外的FⅦa，這可能是主要的活性成分。起始劑量為50～100U/kg，每8～12小時1次，每天最大劑量為200U/kg。在法國的一項應用FEIBAR的臨床試驗中，60例有FⅧ抗體的患者中6例為自身抗體，FEIBAR止血效果為81%;另一項應用AutoplexR的臨床試驗中，有13/17例患者獲得極其滿意的療效。不良反應是它可導致心肌梗死、靜脈血栓和彌散性血管內凝血(DIC)等血栓形成性疾病，已各有1例報道;有傳播病毒的危險，但是，尚未見有報道。實驗室檢測方法與臨床反應不相關，應根據臨床反應判斷療效和調整劑量。
(6)抗纖溶藥物：
一個重要的治療措施是應用抗纖溶藥物，如氨基己酸(4～5g，口服，每4～6小時1次)或氨甲苯酸(25mg/kg，每8小時1次)，作為輔助治療應用于AH患者口、鼻、局部傷口出血或月經過多的治療。抗纖溶治療可與上述除PCC和APCC外的藥物聯用，因為聯用后者有血栓形成的危險。
2.抗體的清除
可采用免疫調節療法以中和自身抗體或抑制、清除合成抗體的細胞克隆。
(1)靜脈注射人血丙種球蛋白(IVIg)制品：
作用機制：主要是由于人血丙種球蛋白(IVIg)制品中存在抗個體基因型抗體，與自身抗體結合，抑制其活性;此外，人血丙種球蛋白(IVIg)制劑也抑制抗體合成。一項應用高劑量人血丙種球蛋白(IVIg)[1g/(kg·d)×2天或0.4g/(kg·d)×5天]治療AH的前瞻性研究提示，治療的有效率僅為25%～37.5%，與其他免疫抑制物合用時有效率為50%。該療法不良反應輕微，有頭痛、頭暈或瘙癢。但是，應用含高濃度蔗糖的人血丙種球蛋白(IVIg)制品偶可導致急性腎功能衰竭。人血丙種球蛋白(IVIg)制品不應作為AH患者的一線治療方案。
(2)血漿透析和免疫吸附：
當必須迅速清除抗體尤其患者有嚴重出血時，可應用血漿透析和免疫吸附。已有數種血漿透析和體外免疫吸附法，如使用sepharose結合的葡萄球菌蛋白A、針對人重鏈和輕鏈的抗體、雙過濾血漿透析與免疫抑制療法聯合應用以清除FⅧ抗體。所有這些方法可替代血漿置換、減少病毒感染危險，尤其是對伴有高滴度抗體(>30BU)且對潑尼松龍治療無效或有危及生命的出血患者，聯合血漿透析和免疫抑制治療是一個有效方法。此外，重復的體外抗體免疫吸附治療而不同時進行免疫抑制治療也可有效降低FⅧ抗體水平、提高止血效果。但是，這些方法不能縮短至獲完全緩解的時間，應該與其他免疫抑制物聯用以獲得長期緩解和防止抗體再次出現。
(3)免疫抑制物：
多種藥物可用來減少抗體合成，如潑尼松龍、環磷酰胺聯用或單用。潑尼松龍1mg/(kg·d)單用療效為30%，加用環磷酰胺1～2mg/(kg·d)后有效率達60%～100%，為多年來清除自身抗體的主要治療方法。一項有關潑尼松龍和環磷酰胺的隨機前瞻性研究已經完成。41例患者在用潑尼松龍1mg/kg， 3周后隨機分配，或繼以口服環磷酰胺2mg/kg或潑尼松龍加用環磷酰胺。39%的患者單用潑尼松龍有效，抗體消失。對激素無效的患者中，60%對環磷酰胺單用或與潑尼松龍聯用有效。對治療有效的患者其抗體滴度較低，但是，與無效者相比，在年齡、性別、相關疾病等方面無差異。另一項給以同樣劑量的研究中，7/9例患者抗體為高滴度(>5BU)，結果所有患者在經過中位12周的治療后均獲完全緩解，停止治療后中位隨訪時間是91周。因此，對抗體滴度小于5BU的患者在嚴密觀察的情況下可單用潑尼松龍，高滴度抗體患者應聯合治療。
聯合應用潑尼松龍、環磷酰胺、長春新堿或潑尼松龍、硫唑嘌呤治療AH也有效。但是，這種細胞毒方案有不良反應：中性粒細胞減少、繼發感染、脫發、中毒性肝炎、骨髓增生異常。在決定是否對伴AH的腫瘤患者應用免疫抑制劑時應考慮如患者年齡、腫瘤類型、出血嚴重程度等一些其他因素。
環孢素也可用于AH患者治療。作用機制：抑制T細胞受體信號傳導中的關鍵酶calcineurin，抑制白介素轉錄、T細胞克隆擴增和產生細胞因子。1例慢性阻塞性肺病患者因AH應用潑尼松龍、環磷酰胺和人血丙種球蛋白(IVIg) 3個月后仍無療效，應用環孢素后，自身抗體滴度開始從40BU逐漸降低并最終消失，治療在8個月后停止。環孢素對機體造血功能無影響，較少引起感染并發癥。提示環孢素可以應用于伴高滴度的AH患者。在其他治療措施無效時可考慮應用環孢素200～300mg/d，單用或與潑尼松龍合用。
Kain報道1例AH患者，最初對潑尼松龍、環磷酰胺治療有效，但是，在隨后的10年間先后對各種免疫抑制物，如潑尼松龍、環磷酰胺、硫唑嘌呤、環孢素和人血丙種球蛋白(IVIg)治療均失效，豬FⅧ制品、APCC、rFⅦa制品、氨甲苯酸等也無效。但是，連用利妥昔單抗(美羅華)375mg/m2，每周1次，連用4周后的4個月里，抗體滴度從268BU降至1BU以下并得以維持，不再有嚴重的出血。
(4)口服FⅧ制品：
最近，有報道口服FⅧ制劑誘導免疫耐受以治療AH。一項試驗性研究中，3例患者給以FⅧ制品口服，1250U/d，連續3個月。1例患者APTT縮短，停止治療6個月后，FⅧ抗體滴度從228BU降至0.4BU以下，FⅧ：C從小于0.01U/ml升至0.17U/ml;與此同時，患者臨床癥狀改善，出血次數減少。Nemes等采用FⅧ制品30U/(kg·d)第1周、20U/(kg·d)第2周、15U/(kg·d)第3周并聯合環磷酰胺、激素治療14例AH患者，結果13例患者體內抗體被清除。與既往比較，該方案誘導的免疫耐受出現時間早，而且沒有出血相關的死亡。但是，用FⅧ制品和其他藥物對AH患者進行免疫耐受誘導治療剛剛開始，需要進一步的研究以確定不同HA患者應用FⅧ制品誘導免疫耐受的可能性和適應證，以及治療方案的真正效果。
二、預后
因為診斷延誤，AH患者較HA伴抗體的患者有更高的出血相關病死率，為7.9%～22%，其中有些死亡因素可能與自身抗體無關;死亡大多出現在疾病的前幾個周。Delgado等用薈萃(meta)法分析234例AH患者(年齡8～93歲，45%為男性)。結果發現3個因素對患者的總生存率(OS)有獨立的影響：即是否伴發相關疾病(惡性腫瘤、產后或其他疾病)、是否取得完全緩解(CR)、診斷時患者年齡(<65歲或>65歲)而且后兩個因素對疾病特異生存率(disease-specific survival，DSS)也有獨立的影響。抗體滴度對患者預后有很大影響，單因素分析表明，高滴度(>10BU)患者較低滴度(<10BU)患者有更好的OS和DSS，但是，多因素分析未提示此結論;與腫瘤相關的自身抗體的滴度較其他類型患者為低，其原因不清。獲完全緩解與較好的臨床結果顯著正相關。應用免疫治療的患者較未用者有較高的CR和較低的病死率，兩者間差異顯著。單個藥物分析提示環磷酰胺較潑尼松龍能更快地清除抗體，但是，接受環磷酰胺治療的患者有部分死于與藥物相關的并發癥，主要為白細胞減少相關的感染。
因妊娠導致的FⅧ自身抗體患者中絕大多數能自發緩解，長期預后良好，復發罕見。
