慢性淋巴細(xì)胞白血病一般治療

　慢性淋巴細(xì)胞白血病西醫(yī)治療

　一、治療

　　CLL是一種預(yù)后較好的疾病，盡管尚無治愈的病例報道，但其5年生存率可達(dá)50%。20%的患者診斷時即為晚期，平均生存期約2年。治療的目的是減少并發(fā)癥，改善生存質(zhì)量;一般認(rèn)為早期患者可不治療，如何決定治療時機(jī)很重要，判斷標(biāo)準(zhǔn)有很多，多考慮以下幾方面：

①疾病分期：一般Ⅲ、Ⅳ期(或C期)患者才考慮治療。伴貧血(尤其是出現(xiàn)自身免疫性溶血性貧血時)、血小板減少者需要治療。

②腫塊：單純輕中度淋巴結(jié)腫大可不治療;淋巴結(jié)腫大引起功能異常時(包括神經(jīng)壓迫癥狀、淋巴回流障礙導(dǎo)致形體改變等)需要治療。僅有脾臟腫大、無淋巴結(jié)病表現(xiàn)的患者預(yù)后一般較好;因此，脾腫大有癥狀者的治療應(yīng)個體化。

③感染：尚無確切證據(jù)表明烷化劑或皮質(zhì)激素治療可減少感染的發(fā)生。

④淋巴細(xì)胞計數(shù)：周血淋巴細(xì)胞計數(shù)<40×109/L或淋巴細(xì)胞倍增時間長于1年者可不治療。周血淋巴細(xì)胞計數(shù)>200×109/L而無其他疾病晚期表現(xiàn)時不一定立刻治療。

　　因此，CLL治療指征可歸納為出現(xiàn)：

①貧血;

②血小板減少;

③脾臟進(jìn)行性腫大或脾區(qū)疼痛;

④淋巴結(jié)腫大，出現(xiàn)癥狀;

⑤周血淋巴細(xì)胞計數(shù)在6個月內(nèi)倍增;

⑥PLL轉(zhuǎn)變;

⑦Richter轉(zhuǎn)變。

　　CLL治療主要包括化療、放療、糖皮質(zhì)激素、脾切除、骨髓移植及生物治療等。

1.化療

環(huán)磷酰胺和苯丁酸氮芥(瘤可寧)是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療藥物。苯丁酸氮芥(瘤可寧)是一種氮芥的芳香族衍生物，自1952年開始一直是治療CLL的主要藥物。口服用藥，常用劑量0.03～0.3mg/(kg·d);或總劑量0.4～0.8mg/kg，分4天用藥，每4～6周重復(fù)。二者療效相似，一般無骨髓抑制，最常見的副作用是惡心，少數(shù)可因過敏出現(xiàn)皮疹;有報道每天口服有繼發(fā)實體瘤的可能。完全緩解率可達(dá)15%，部分緩解率65%。Jaksic和Brugiatelli等報道每天口服大劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)(15mg)至緩解或出現(xiàn)不可耐受的毒性可取得優(yōu)于CHOP方案聯(lián)合化療的效果。

　　環(huán)磷酰胺(CTX)效果基本和苯丁酸氮芥(瘤可寧)一樣，常用劑量為2～3mg/(kg·d)或總劑量2～3周20mg/kg，口服或靜脈用藥。苯丁酸氮芥(瘤可寧)無效者環(huán)磷酰胺(CTX)仍可有效，常用于不能耐受苯丁酸氮芥(瘤可寧)或苯丁酸氮芥(瘤可寧)無效者。副作用和苯丁酸氮芥(瘤可寧)相似，環(huán)磷酰胺(CTX)有出現(xiàn)出血性膀胱炎均可能。

　　2.聯(lián)合化療

最常用的是苯丁酸氮芥(瘤可寧) 潑尼松(MP方案)，常用劑量苯丁酸氮芥(瘤可寧)30mg/m2，第1天，潑尼松80mg/d，連用5天為一療程，每2周重復(fù)一次。苯丁酸氮芥(瘤可寧)可分2天用藥，根據(jù)臨床反應(yīng)每月可按4mg/(m2·d)增減。白細(xì)胞計數(shù)低于10×109/L時苯丁酸氮芥(瘤可寧)應(yīng)減量，使白細(xì)胞計數(shù)維持在(5～10)×109/L。苯丁酸氮芥(瘤可寧) 潑尼松的療效優(yōu)于單用瘤可寧，80%的患者有效。

　　COP方案(環(huán)磷酰胺(CTX)、長春新堿、潑尼松)對初治患者和部分難治患者有效。劑量：環(huán)磷酰胺(CTX) 300mg/(m2·d)×5天;VCR 1～4mg/m2，第1天;潑尼松40mg/(m2·d)×5天;每3周重復(fù)1療程。約25%的患者可達(dá)完全緩解，50%大部分緩解;總的中位生存期4年。治療時間延長至12～18個月可以延長生存期和MP方案比較，COP方案神經(jīng)毒性和骨髓抑制較重。

　　在COP方案的基礎(chǔ)上加用多柔比星(阿霉素)(2mg/m2，第1天，即CHOP方案)治療晚期患者，中位生存期可由<2年延長至>4年，但結(jié)果同COP方案治療18個月的患者相似。

　　另外，M2方案、CMP方案(環(huán)磷酰胺、氧芬胂、潑尼松)、ACP方案(阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、潑尼松)、DHAP方案(地塞米松、大劑量阿糖胞苷、順鉑)、MOPP方案(氮芥、長春新堿、卡鉑、潑尼松)等均有一定效果。

　　3.噴司他丁(DCF)

噴司他丁(DCF)是一種腺苷脫氨酶抑制劑，常用劑量4mg/m2，每周或每2周靜脈用藥。有效率25%左右，主要副作用是嚴(yán)重感染。

　　4.氟達(dá)拉濱用藥方法有兩種：

①26mg/(m2·d)×5天，28天用一療程，連用4～6療程;

②20mg/m2第1天，繼30mg/(m2·d)連續(xù)輸注2天，間隔4周重復(fù)。初治患者有效率83%(完全緩解率75%)，復(fù)治患者有效率12%～57%。早期患者療效較好。主要副作用是骨髓抑制和感染(感染的主要原因是CD4陽性細(xì)胞減少)，另一可能的并發(fā)癥是腫瘤溶解綜合征。氟達(dá)拉濱與潑尼松聯(lián)合用藥并不改善療效，而且易出現(xiàn)Listeria菌感染。

　　5.2-chlorodeoxyadenosine(2-氯脫氧腺苷

，2-CDA) 2-CDA是另一種抗腺苷脫氨酶的嘌呤類藥物。常用劑量0.1g/(kg·d)，連續(xù)輸注7天;或0.1mg/(kg·d)，2 h輸入，連用5天;口服用藥同樣有效。有效率44%，治療開始后周血淋巴細(xì)胞迅速下降者療效好。主要副作用是骨髓抑制(尤其是血小板減少)和感染(與周血CD4陽性細(xì)胞選擇性下降有關(guān))。

　　6.糖皮質(zhì)激素

單藥應(yīng)用尤其適合于伴自身免疫性溶血性貧血或血小板減少者，單純CLL盡量避免單藥應(yīng)用。最常用的是潑尼松，劑量30～60 mg/(m2·d)，逐漸減到最小量維持。開始治療時由于淋巴細(xì)胞的再分布可出現(xiàn)一過性的淋巴細(xì)胞增多，用藥4～6周可觀察到周血淋巴細(xì)胞減少，部分病例可有淋巴結(jié)和脾臟縮小。主要副作用有糖尿病、骨質(zhì)疏松癥、高血壓、感染等。

　　7.骨髓移植

　　(1)異基因骨髓移植：

異基因骨髓移植主要適用于晚期患者和化療無效者，以HLA相合的同胞供體移植為主。自診斷至移植的中位時間為3年，預(yù)處理以大劑量CTX 全身照射(TBI)為主。約75%的患者可達(dá)緩解，約40%的患者可發(fā)生急性GVHD(Ⅱ-Ⅳ度)。中位無病生存期4年，移植后80個月的生存率約30%。

　　(2)自體造血干細(xì)胞移植：

包括自體骨髓和外周血干細(xì)胞，預(yù)處理方案也以大劑量CTX TBI為主;部分病例可用單克隆抗體(CD19、CD20、CD10等)凈化。由于治療病例數(shù)較少，其療效尚難得出肯定結(jié)論。

　　8.脾切除

某些Rai分期Ⅳ期患者、嚴(yán)重血小板減少者脾切除有效。而曾用化療治療的脾功能亢進(jìn)者切脾后血小板改善不明顯。

　　9.放療

放療是最早應(yīng)用于CLL的治療方法，可以改善病情，但療效維持時間較短，并常伴骨髓抑制。但目前仍不失為CLL局部治療的有效方法。

　　(1)全身放療(TBI)：

TBI的價值尚有爭議，早期的研究認(rèn)為照射100～400cGy(每天5～10cGy，每周5次)部分患者可達(dá)完全緩解，并可見到血清免疫球蛋白改善。近來資料未觀察到完全緩解病例，而73%的病例可出現(xiàn)明顯的血液學(xué)毒性。環(huán)磷酰胺(CTX)/潑尼松加用TBI并未改善療效。

　　(2)局部照射：

這是改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、骨痛、臟器受累、局部腫塊的重要治療手段。如照射200cGy淋巴結(jié)或包塊可以迅速縮小，但需要化療維持療效。脾區(qū)照射對身體弱，不能行脾切除術(shù)的患者也大有裨益。但縱隔照射毒性太大應(yīng)慎重。

　　10.生物治療

　　(1)干擾素α-(α-IFN)：

早期CLL應(yīng)用重組干擾素α治療有效，可以降低淋巴細(xì)胞計數(shù)，而副作用較小。晚期患者大劑量干擾素α治療的效果有限，而且有加重病情的危險。干擾素可以改善化療的效果，重建自然殺傷活性。

　　(2)單克隆抗體：

報道較少，輸注CD5鼠單克隆抗體可有短期效果;因其節(jié)節(jié)靶細(xì)胞表面抗原和有過敏反應(yīng)限制了其應(yīng)用。應(yīng)用前景較大的領(lǐng)域是用于部分緩解或非克隆性完全緩解者，以清除微小殘留病。

　　(3)細(xì)胞因子：

造血生長因子的應(yīng)用使非移植情況下的大劑量放/化療成為可能。白細(xì)胞介素的應(yīng)用正在探討中，可能有一定效果。

　　11.白細(xì)胞分離

大量的白細(xì)胞分離可使腫大的臟器縮小，提高血紅蛋白和血小板水平。對標(biāo)準(zhǔn)化療無效的骨髓衰竭患者可選用。

　　二、預(yù)后

　　CLL臨床病程異質(zhì)性很大，中位生存期2～20年不等。許多臨床和實驗室特征(如臨床分期、骨髓組織病理、周血淋巴細(xì)胞計數(shù)、淋巴細(xì)胞倍增時間、淋巴細(xì)胞形態(tài)、細(xì)胞遺傳學(xué)異常等)均可影響其預(yù)后。這就要求血液腫瘤學(xué)家尋找判斷預(yù)后的指標(biāo)，其中臨床分期系統(tǒng)是最有價值的預(yù)后判斷參數(shù)，目前公認(rèn)的CLL分期標(biāo)準(zhǔn)有兩個：等根據(jù)臨床體征和血細(xì)胞計數(shù)提出的分期和改良的含淋巴系統(tǒng)受累情況的分期。1987年Rai在其原來分期標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上把CLL分為三組：低危組(0期，中位生存時間>150個月)，中危組(Ⅰ和Ⅱ期，中位生存時間約90個月)，高危組(Ⅲ和Ⅳ期。中位生存時間約19個月)。

　　CLL可以向三個方向轉(zhuǎn)變，預(yù)后均較差。

1.幼淋細(xì)胞白血病(PLL)和CLL/PLL轉(zhuǎn)變

約10%的CLL患者可向PLL轉(zhuǎn)變，這種轉(zhuǎn)變可是緩慢的，亦可是進(jìn)行性的。80%的CLL患者可出現(xiàn)較低比例(<10%)的幼淋細(xì)胞，在整個病程中該比例可以不變。約15%的患者小淋巴細(xì)胞和幼淋細(xì)胞可并存，幼淋細(xì)胞比例10%～50%不等。這部分患者診斷為CLL/PLL，其淋巴結(jié)、脾臟腫大明顯。80%的CLL/PLL患者幼淋細(xì)胞比例保持穩(wěn)定，生存期和典型的CLL病程無顯著差異。

　　其他CLL/PLL患者可向PLL轉(zhuǎn)變，其特點是可與鼠紅細(xì)胞形成玫瑰花環(huán)的白血病細(xì)胞比例減少，外周血幼淋細(xì)胞增多，進(jìn)行性脾大;部分病例可出現(xiàn)t(6;12)染色體改變(該染色體改變常見于PLL)。發(fā)生轉(zhuǎn)變的患者化療效果差，生存期縮短，平均生存期9個月。

　　2.Richter轉(zhuǎn)變

Richter綜合征包括發(fā)熱、體重下降、淋巴結(jié)快速腫大、肝脾腫大、伴腹部和中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、臨床病情惡化。該轉(zhuǎn)變可發(fā)生在CLL病程的任何時間，自診斷CLL到轉(zhuǎn)變的中位時間為2年。腹膜后淋巴結(jié)腫大、巨脾常見;骨髓常有幼稚細(xì)胞浸潤，并可導(dǎo)致骨破壞。淋巴結(jié)活檢可確診，受累的淋巴結(jié)常顯示一類較大的原始細(xì)胞：胞質(zhì)豐富、嗜堿性、核仁清晰而不規(guī)則。治療反應(yīng)較差，中位生存期4個月;但也有報道，聯(lián)合化療可取得長生存。

　　3.ALL轉(zhuǎn)變

CLL向ALL轉(zhuǎn)變很少，原始細(xì)胞可表達(dá)很強(qiáng)的Ig、Ia和TdT。C-myc基因和μ鏈基因表達(dá)增加。