關于心絞痛發病原理至今尚無定論，對其爭議可追溯到本世紀初。COLBECK80多年前提出心肌缺血的疼痛是由于心室壁的牽張所致(即機械假說)，20年后，Lewis則認為疼痛與心肌局部釋放的某些物質有關(即化學假說)。這兩派學說爭論了數十年，現在看來機械假說已不太可能解釋心絞痛，相反，化學假說卻得到了實驗的證實。實驗證明，心肌缺血缺氧所產生的致痛物質有腺苷、乳酸、鉀離子、氫離子和血漿激肽類等。心臟的感受器主要是交感神經末梢，這些神經末梢在內臟器官上的分布數量遠不如軀體感受器，主要分布在小冠狀動脈的近端。當心肌發生缺血缺氧時，局部產生的代謝致痛物質刺激這些感受器，引發痛覺的神經沖動，通過第1-4胸交感神經節傳導到相應的脊髓節段，經傳入神經傳至大腦皮層而產生疼痛。因內臟產生的痛覺常反映在脊髓相應節段的脊神經所分布的皮膚區域，所以在心絞痛時反映出來的常是胸前區疼痛，主要位于胸骨后或心前區，并向左肩及左前臂放射，以此類推，可以解釋心絞痛的眾多不同類型。
對心臟予以機械性刺激并不引起疼痛，但心肌缺血與缺氧則引起疼痛。當冠狀動脈的供血與心肌的需血之間發生矛盾，冠狀動脈血流量不能滿足心肌的代謝的需要，引起心肌急劇的、暫時的缺血與缺氧時，即產生心絞痛。
