鹽酸伊立替康注射液

處方藥非醫保

通用名稱：鹽酸伊立替康注射液

批準文號：國藥準字H20153209

生產企業：哈藥集團生物工程有限公司

功能主治：本品適用于晚期大腸癌患者的治療：

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

【主要成分】：: 本品主要成份及其化學名稱為：鹽酸伊立替康，4S-4，11-二乙基-4-羥基-9[（4-哌啶基哌啶）羰基]-1H吡喃[3’,4’:6,7]吲哚嗪[1,2-b]喹啉-3,14(4H,12H)-二酮鹽酸鹽化學結構式：分子式：C33H39ClN4O6 分子量：623.15 輔料名稱：山梨醇，乳酸和注射用水，溶液的PH值用氫氧化鈉調到3.5。

【功能主治】：: 本品適用于晚期大腸癌患者的治療：

【用法用量】：: 推薦預防性給予患者止吐藥。當患者出現膽堿能綜合癥時要考慮預防性或治療性地給予阿托品治療（參見注意事項）。聯合用藥劑量方案鹽酸伊立替康與5-FU（5-氟尿嘧啶）和LV（亞葉酸鈣）聯用兩周用藥方案鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~90分鐘，第1天；LV400mg/m2應該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，之后再立即給予5-FU，第1天和第2天；5-FU400mg/m2靜脈推注，然后600mg/m2持續靜脈輸注22小時，第1天和第2天。每2周重復。鹽酸伊立替康180mg/m2靜脈滴注30~90分鐘，第1天；LV400mg/m2應該在鹽酸伊立替康輸注后立即給予，滴注時間相同，第1天；5-FU400mg/m2靜脈推注，第1天，然后1,200mg/m2/d×2天持續靜脈輸注（總量2,400mg/m2,輸注46~48小時）。每2周重復。劑量調整每次治療之前都要仔細地監測和評估患者出現的毒性反應，特別是在治療的第一周期。鹽酸伊立替康和5-FU的劑量應該根據患者個體對治療的耐受情況而進行調整。表1為聯合用藥時推薦的劑量調整方案。所有的劑量調整都應該以先前出現的最嚴重的毒性反應為依據。患者只有在不使用止瀉藥的情況下至少24小時內不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）才能開始下一療程的治療。當毒性作用恢復至NCI1級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5x109/L，血小板計數恢復至100x109/L以及治療相關腹瀉完全解決之后才能開始下一個新的治療周期。治療應被延遲1－2周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。表1鹽酸伊立替康/5-FU/LV聯合治療周期中和在下一療程開始時鹽酸伊立替康的推薦劑量調整方法 a基于NCICTC(version2.0)標準評估不良事件的嚴重性，參見http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm b相對于先前化療周期中使用的起始劑量。 c對于粘膜炎/口腔炎只要減少5-FU劑量，不需減少鹽酸伊立替康劑量。單藥治療劑量方案本品應該靜脈給藥，滴注時間大于90分鐘（參見輸注液的準備），如表2所推薦的每周或每3周一次給藥方案 a隨后的劑量可被調高至150mg/m2或減低至50mg/m2，根據患者個體耐受情況以25例50mg/m2的水平遞減。 b隨后的劑量可被調整至200mg/m2，根據患者個體耐受情況以50mg/m2的水平遞減。 c參見表4. 患者有以下任一情況者，可考慮鹽酸伊立替康的起始劑量減少1個劑量等級：年齡大于65歲、曾接受盆腔/腹部放療、體力狀態2分或膽紅素水平中度升高（17-34μmol/L)。有肝功能損害的患者（單藥治療）肝功能異常的患者，推薦以下起始劑量： a在膽紅素>3.0xIULN的患者中，鹽酸伊立替康每3周一次給藥方案的安全性和藥代動力學尚不明確。而且該方案不推薦在這類患者中使用。有腎功能損害的患者（單藥治療）目前沒有對腎功能損害患者進行臨床研究。因此要特別注意監測腎功能損害患者。不推薦透析患者使用本藥物。老年用藥在一些研究中每周輸注鹽酸伊立替康，其在≥65歲的患者體內的終末半衰期是6.0小時，而在﹤65歲的患者體內為5.5小時。在≥65歲的患者中SN-38的劑量－標準化AUC0-24比﹤65歲的患者高11％。沒有關于老年患者每三周一次給藥方案的藥代動力學數據。基于這個給藥方案的臨床藥物毒性經驗，建議在≥65歲的患者中使用較低的初始劑量（參考用法用量）。兒童用藥兒童使用本品的安全性或有效性尚不確定。劑量調整要密切監測患者的毒性反應，應該根據患者個體對治療的耐受情況來調整鹽酸伊立替康的劑量。基于表2和3的推薦劑量，可根據表4中所建議的調整方案對本品后續療程的劑量進行調整。所有的劑量調整都應該基于先前出現的最嚴重毒性反應基礎之上。只有當毒性反應恢復到NCI1級或更低，粒細胞計數恢復至≥1.5x109/L，血小板計數恢復至100x109/L以及治療相關腹瀉完全解決之后才能開始新的一輪治療。治療應被延遲1－2周以幫助相關的毒性反應的恢復。如果延遲2周后患者仍不能恢復，應該考慮停止化療。如果未發生不可耐受的毒性反應，那么只要患者能繼續有臨床獲益，則應繼續以后的鹽酸伊立替康/5-FU/LV方案治療。 a基于NCICTC(version2.0)標準評估不良事件的嚴重性，參見http://ctep.info.nih.gov/CTC3/default.htm 制備和用藥注意事項如同其它有潛在毒性的抗腫瘤藥物，在制備本品輸注液時要小心操作。推薦使用手套。如果鹽酸伊立替康溶液接觸到皮膚，應立即用肥皂和清水徹底沖洗皮膚。如果本品接觸到粘膜，則用清水徹底沖洗。制備輸注液與其他注射用藥一樣，本品溶液的配制必須嚴格遵循無菌原則。鹽酸伊立替康注射液只能一次性使用，任何未使用的部分必須丟棄。鹽酸伊立替康注射液在輸注之前必須用5％葡萄糖注射液或0.9％氯化鈉注射液稀釋至終濃度為0.12至2.8mg/ml的輸注液。其它藥物不能加入輸注液中。在輸注之前檢查輸注液中是否有可見的顆粒物質和變色。在5°C或30°C/相對濕度和避光條件下，鹽酸伊立替康注射液稀釋于輸注液（0.9％氯化鈉溶液和5％葡萄糖溶液）并貯藏在低密度聚乙烯或聚氯乙烯容器中，其化學和物理穩定性可保持28天。如在光照條件下其化學和物理穩定性可保持3天。然而為了減少微生物感染的風險，推薦在使用之前才準備輸注液，而且輸注液準備好后應盡快使用。如果未立即使用，輸注液在2－8°C條件下貯藏時間不應超過24小時，或在室溫條件下（25°C）貯藏時間不超過6小時。不要冰凍鹽酸伊立替康或其溶液混合物，因為這可能導致藥物沉淀形成。

【藥品相互作用】：: 鹽酸伊立替康是喜樹堿的衍生物，特異性地作用于拓撲異構酶I。拓撲異構酶I通過可逆地斷裂DNA單鏈使DNA雙鏈解旋。鹽酸伊立替康和它的活性代謝產物SN-38結合到拓撲異構酶I－DNA復合物上，阻止斷裂的單鏈再連接。目前的研究顯示鹽酸伊立替康的細胞毒性作用是由于DNA雙鏈的破壞，而DNA雙鏈的破壞是由于在DNA合成中復制酶與由拓撲異構酶I、DNA、和鹽酸伊立替康或SN-38構成的三元復合物發生相互作用所致。哺乳動物細胞不能有效地修復這種雙鏈的破壞。鹽酸伊立替康是親脂性代謝產物SN-38的水溶性前體，SN－38對于從人類或嚙齒類動物腫瘤細胞株中提純出的拓撲異構酶I的抑制作用是鹽酸伊立替康的1000倍。然而尚不知SN-38對于鹽酸伊立替康活性的確切貢獻。鹽酸伊立替康和SN-38都是以一種活性內脂形式和一種非活性的羥基酸陰離子的形式存在的。酸性PH值環境可以促進內脂的形成，反之堿性的PH值環境促進羥基酸陰離子的形成。鹽酸伊立替康對于種植在小鼠體上的嚙齒類動物和人類不同組織類型的惡性腫瘤細胞都有抗腫瘤的活性。

【注意事項】：: 應用：本品須在有使用細胞毒化療藥物經驗的腫瘤專科醫師的監督指導下使用。只有在能方便地獲得充足的診斷和治療設備的情況下，才可能給予并發癥恰當的處理。藥物外滲：本品是通過靜脈滴注給藥的。需要注意防止外滲，靜滴部位要注意觀察是否有炎癥發生。一旦發生外滲，用無菌水沖洗并推薦給予冰敷。 MayoClinic方案：除非是設計完善的臨床研究，本品不能與“MayoClinic”方案中的5-FU/LV給藥方法（連續給藥4－5天，每4周一次，參見表9）聯用是因為報告顯示毒性有所增加，包括中毒性死亡。應根據“用法用量”部分的推薦使用鹽酸伊立替康。免疫抑制劑效應/感染易感性增加：由于使用化療藥物包括鹽酸伊立替康而導致免疫功能低下的患者接種活疫苗或減毒活疫苗，可能導致嚴重或致命的感染。使用鹽酸伊立替康的患者應當避免接種活疫苗。可以接種死疫苗或滅活疫苗，但是可能會減弱疫苗的療效。心血管系統：使用本品的患者血栓事件罕有發生。具體發生的原因仍然不明（參見心血管系統不良反應）。腹瀉和處理方法本品可以引起早發性和遲發性腹瀉，它們由不同的機制產生。兩種腹瀉都可能是嚴重的。早發性腹瀉（在靜滴鹽酸伊立替康時或結束后的短時間內發生）是因為膽堿能作用所致。它通常是暫時性的，很少為嚴重性的。它有可能同時伴有鼻炎、流涎增多、瞳孔縮小、流淚、出汗、潮紅、心動過緩和可引起腹部絞痛的腸蠕動亢進癥狀。對使用鹽酸伊立替康時或結束后短時間內出現膽堿能綜合癥的患者靜脈內或皮下注射0.25至1mg（總劑量≤1mg/d）的阿托品（除非有使用禁忌癥）。在下次使用本品時，應預防性使用硫酸阿托品。年齡≥65歲的患者中，發生早發性腹瀉的可能性較大，應該多加監測。遲發性腹瀉（通常在使用本品24小時后發生，出現第一次稀便的中位時間為滴注后第5天）持續時間可能較長，可能導致脫水、電解質紊亂或感染，甚至為致命性的。一旦發生遲發性腹瀉需要及時給予易蒙停治療。應指導患者備有易蒙停，一旦出現糞便不成形或解稀便或排便頻率比以往增多時就要開始易蒙停治療。臨床研究中的易蒙停給藥方案為，首劑4mg，然后每2小時給予2mg直至患者腹瀉停止后12小時。在晚上，患者可以每4小時服用易蒙停4mg。不推薦連續使用以上劑量易蒙停48小時以上，因為有出現麻痹性腸梗阻的風險，也不推薦使用時間少于12小時。不推薦易蒙停預防性給藥。腹瀉患者須密切監護，如果出現脫水要補充水和電解質，如果出現腸梗阻、發熱或嚴重的中性粒細胞減少需給予抗生素治療。首次治療以后，應推遲后續的化療，直到患者在不使用止瀉藥的情況下至少24小時不再腹瀉（恢復到治療前的腸功能狀態）。如果出現NCI2、3或4級腹瀉，需要降低本周期中后續的鹽酸伊立替康給藥劑量（參見用法用量）。在下列情況中，除了抗生素治療以外，尚推薦住院治療腹瀉：伴發熱的腹瀉、嚴重腹瀉（需要靜脈補液）、伴有與遲發性腹瀉相關的嘔吐以及在接受首劑高劑量易蒙停治療后腹瀉持續時間超過48小時；另外個別情況下，治療不良反應時患者有不遵醫囑的可能（一旦出現遲發性腹瀉需要立即并長時間接受止瀉治療并大量補液）。血液系統疾病鹽酸伊立替康通常會引起中性粒細胞下降、白細胞減少和貧血。上述癥狀都可能很嚴重，因此鹽酸伊立替康不能用于有嚴重骨髓抑制的患者（參見血液系統不良反應）。嚴重的血小板減少并不常見。中性粒細胞減少有報道患者使用鹽酸伊立替康后死于由嚴重的中性粒細胞減少而導致的膿毒血癥。出現中性粒細胞減少的并發癥時應及時給予抗生素治療。如果出現中性粒細胞減少性發熱或中性粒細胞絕對計數低于1.5x109/L時，應暫停鹽酸伊立替康化療。新療程的化療應該在粒細胞計數恢復到>1.5x109/L后再開始。在患者恢復之后，后續的鹽酸伊立替康治療劑量應該根據患者中性粒細胞減少的情況而降低（參見用法用量）。并不需要常規給予集落刺激因子（CSF）治療，但是醫師可以考慮給予中性白細胞減少患者使用CSF。超敏反應曾觀察到超敏反應，包括嚴重過敏反應和過敏樣反應。結腸炎/腸梗阻曾有結腸炎病例的報道。在一些病例中，結腸炎同時并發潰瘍、出血、腸梗阻和感染。也曾報道先前無結腸炎的腸梗阻病例。發生腸梗阻的患者應該及時接受抗生素治療。慢性炎性腸病和/或腸梗阻在腸梗阻癥狀消除前，患者不能接受鹽酸伊立替康治療。具有UGT1A1酶活性減低的患者尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉移酶(UGT1A1)由UGT1A1基因編碼，介導了活性代謝產物SN-38的結合反應（參見藥代動力學：代謝和排泄)。UGT1A1基因的高度多態性，造成不同個體間代謝活性的差異。其中一種多態性發生在UGT1A1的啟動子區，即UGT1A1*28等位基因變異型。這種變異型和先天性UGT1A1表達缺乏的疾病（如Crigler-Najjar綜合征和Gilbert綜合征）與UGT1A1酶活性的降低及SN-38全身暴露量的增加有關。與具有1或2條野生型等位基因的患者相比，具有UGT1A1*28等位基因純合子（又被稱為UGT1A17/7基因型）的患者觀察到較高的血漿SN-38濃度。 Crigler-Najjar綜合征（I型及II型）或具有UGT1A1*28純合子的患者（Gilbert綜合征）在使用中、高劑量的伊立替康（>150mg/m2）后，發生3～4級血液毒性的風險增大。但是UGT1A1基因型和伊立替康相關腹瀉之間的關系還沒有完全明確。 UGT1A1*28純合子的患者，初始給藥時，應給予常規劑量的伊立替康，并監測血液毒性。既往治療時發生過血液毒性的患者應該考慮降低伊立替康的初始劑量。但在此類患者中，初始劑量具體降低多少并未明確，后續劑量的調整應當基于患者對治療的耐受情況。在下述情況時慎用有特殊風險的患者：體力狀態差的、年老的和曾接受過盆腔/腹部放療的患者接受本品治療的時候，醫師要特別注意監測（參見不良反應）。體力狀態差的患者發生鹽酸伊立替康相關不良事件的風險會增加。臨床研究中比較接受鹽酸伊立替康/5-FU/LV或5-FU/LV的患者，發現住院率、中性粒細胞減少性發熱、血栓栓塞、第一療程化療中斷率和早期死亡的發生率在體力狀態評分為2分的患者高于0或1分的患者。體力狀態評分為3或4分的患者不能接受本品治療。腎功能損害：目前沒有對腎功能不全患者進行臨床研究（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。因此要特別注意監測腎功能不全患者。不推薦透析患者使用本藥物。放療：曾接受盆腔/腹部放療的患者在接受鹽酸伊立替康治療后，發生嚴重骨髓抑制的風險增加。關于放療與本品同時進行的方案沒有充分的研究，不推薦這種治療方案。肝功能不全：高膽紅素血癥的患者，鹽酸伊立替康的清除率下降，所以其血液毒性的風險增加（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學）。血清總膽紅素大于正常值上限3倍的患者，鹽酸伊立替康作為單藥每3周一次給藥方案尚未確定。在單藥每周給藥方案的臨床研究中，血清總膽紅素中度增高（17-34μmol/L)的患者在治療第一周期中發生3或4級中性粒細胞減少的可能性高于血清總膽紅素小于17μmol/L的患者(50％比18％；p<0.001)（參見藥理學、藥代動力學和特殊人群藥代動力學和劑量與用法）。膽紅素糖脂化過程異常的患者，如有Gilbert綜合癥的患者，在接受本品治療后發生骨髓抑制的風險較高。膽堿能效應：鹽酸伊立替康具有膽堿能效應，有哮喘或心血管疾病的患者在使用時要謹慎。有機械性腸梗阻或尿路梗阻的患者使用時也要謹慎。呼吸系統：表現為肺內浸潤的間質性肺部疾病在鹽酸伊立替康治療中很少見。間質性肺部疾病可能是致命的。先前存在的肺部疾病、使用有肺毒性的藥物、放療和使用集落刺激因子都可能是發生間質性肺部疾病的風險因子。有以上風險因子的患者在使用鹽酸伊立替康之前和治療期間都要密切觀察呼吸系統癥狀。給藥前監測：推薦在每次使用本品前要密切監測白細胞計數及分類，血紅蛋白和血小板計數。在每次用藥前、每月或有臨床指征時監測肝功能。惡心和嘔吐：鹽酸伊立替康可以引起嘔吐。推薦患者用藥前先給予止吐劑。在每周給藥方案的臨床研究中，大部分患者接受地塞米松10mg聯合另一種止吐劑如5-HT3阻滯劑（例如恩丹司瓊或格拉司瓊）的治療。應該在化療的當天，輸注本品前至少30分鐘給予止吐藥。根據隨后的需要，醫師也可以考慮給予患者止吐藥（例如丙氯拉嗪）。如果患者嘔吐伴有遲發性腹瀉則需要盡快住院治療。患者須知：應該告知患者使用本品后的毒副作用，尤其是胃腸道并發癥例如腹瀉、惡心、嘔吐、腹部痙攣和感染。告知患者一旦在使用本品后出現下述任一情況，必須向醫師咨詢：第一次腹瀉；24小時內無法控制腹瀉；嘔吐；發熱或有感染的征象；脫水癥狀如身體衰弱、輕度的頭暈或頭昏；血便或黑便；因為惡心或嘔吐而不能攝入液體。告知患者有脫發的可能。禁止使用瀉藥（參見藥物相互作用），如需使用任何瀉藥應聯系自己的醫師。其它因為本品含有山梨糖醇，所以不適用于患有遺傳性果糖不能耐受的患者。實驗室檢查的影響目前尚不知鹽酸伊立替康和實驗室檢查之間有相互作用。對駕駛和機械操作的影響鹽酸伊立替康對于駕駛和機械操作的影響尚未被評估。然而，應該告知患者在使用鹽酸伊立替康后24小時內有可能出現頭暈或視覺障礙，并建議如果出現這些癥狀不要進行駕駛或機械操作活動。

【不良反應】：: 慢性腸炎和/或腸梗阻；膽紅素超過正常值上限3倍；嚴重骨髓抑制； WHO體力狀態評分＞2。本品禁用于對該藥物或輔料過敏的患者。在臨床研究中未發現鹽酸伊立替康具有抗原性，但是在豚鼠和兔子的被動皮內過敏反應實驗中以及豚鼠的主動性全身過敏反應實驗中都發現鹽酸伊立替康有抗原性。在這些實驗中，所有的動物都產生了針對鹽酸伊立替康的抗體，部分豚鼠因為對鹽酸伊立替康過敏而死亡。本品禁用于準備懷孕的婦女（參考藥理毒理，致癌性、致突變性和生育能力損害）。本品禁用于懷孕和哺乳期的婦女（參考孕婦及哺乳期婦女用藥）。