百澤安(替雷利珠單抗注射液)

蒙脫石散

活性成分：替雷利珠單抗，針對程序性死亡受體-1（PD-1)的人源化單克隆抗體（IgG4變體）。 輔料：檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸一水合物、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物，L-組氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水

本品每袋含蒙脫石3克。輔料為：一水葡萄糖、糖精鈉。

勃林格殷格翰生物藥業（中國）有限公司

博福-益普生(天津)制藥有限公司

國藥準字S20190045

國藥準字H20000690

本品適用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和環節持續時間結果給予的有條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實替雷利珠單抗治療相對標準治療的顯著臨床獲益。

用于成年人及兒童急、慢性腹瀉。

本品須在腫瘤治療經驗的醫生指導下用藥 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑最為200mg,每3周給藥一次。用藥直至疾病進展或出現不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型療效反應(例如最初幾個月內腫瘤暫時增大或出現新的病灶，隨后腫瘤縮小或新病灶消失)●如果患者臨床癥狀穩定或持續減輕，即使有初步的疾病進展表現，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續應用本品治療，直至證實疾病進展。 根據個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。有關暫停給藥和永久停藥的指南，請參見表1.有關免疫相關性不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數據，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫生指導，慎用本品，如需使用，無需進行劑量調整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數據，重度腎功能不全急者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應在醫生指導下慎用本品如需使用，無需進行劑量調整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數據。 老年人群 本品日前在≥65歲的老年患者中應用數據有限，建議在醫生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調整。給藥方法 本品僅供靜脈輸注使用。第一次輸注時間應不短于60分鐘;如果耐受良好，則后續每一次輸注時間應不短于30分鐘。輸注時所采用的輸液管須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結合的輸液管過濾器(孔徑0.2或0.22μum)。 本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。將本品用注射用氯化鈉溶液(9mg/ml,0.9％)稀釋至1~5mg/ml之間的濃度后進行靜脈輸注。 給藥前藥品的稀釋指導如下: 溶液制備和輸液 請勿搖晃藥瓶。 藥品從冰箱中取出后，稀釋前可在室溫下(25°C及以下)，最長放置2小時。 應目視檢查注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種澄清至微乳光、無色至淡黃色液體。如觀察到可見顆粒或異常顏色，應棄用藥物。抽取兩瓶本品注射液(共20ml,含本品200mg),轉移到含有注射用氯化鈉溶液(9mg/mI,0.9％)的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1~5mg/ml。將稀釋液緩慢翻轉混勻。 本品不含任何防腐劑。建議從冰箱取出后立即進行溶液制備，稀釋溶液建議立即使用。如不能立即使用，稀釋液可保存不超過24小時，這24小時包括冷藏條件下(2~8°C)儲存不超過20小時，以及恢復至室溫(25°C及以下)且完成輸液不超過4小時。 本品不得冷凍。 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用的藥物。

口服。成人每次1袋（3克），一日3次。

對活性成份或[成份]項下所列的任何輔料存在超敏反應的患者。

偶見便秘，大便干結。

兒童注意事項： 兒童可安全服用本品，但需注意過量服用易引起便秘。 妊娠與哺乳期注意事項： 孕婦及哺乳期婦女可安全服用本品。 老人注意事項： 老年人可安全服用本品。

本品適用于至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和環節持續時間結果給予的有條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實替雷利珠單抗治療相對標準治療的顯著臨床獲益。

用于成年人及兒童急、慢性腹瀉。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能由替雷利珠單抗引起的不良反應近似發生率。由于臨床試驗在各種不同條件下進行，因此在不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發生率。 安全性特性總結 本產品的安全性信息來自三項單藥臨床研究(BGB-A317.001[N=451],BGB-A317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70])，共涉及821例患者.腫瘤類型包括非小細胞肺癌(N=105)、食道癌(N=81)、胃癌(N=78)、經典型椹奇僉淋巴瘤(N=70)、肝細胞癌(N=69)、結直腸癌(N=54)、卵巢癌(N=51)、尿路上皮癌(N=39)、腎細胞癌(N=37)、黑色素瘤(N=36)、乳腺癌(N=32)、頭頸部鱗狀細胞癌(N=29)、鼻咽癌(N=27)、膽管癌(N=18)、胰腺癌(N=10)、小細胞神經內分鉍癌(N=10)、肉瘤(N=10)、間皮瘤(N=9)、宮頸癌(N=7)、其他類型腫瘤(N=49)。上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠單抗治療，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，各有26例分別接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，3例接受了0.5mgkg每2周1次的替雷利珠單抗治療。替雷利珠單抗中位給藥時間為16周(范圍:0.6~162周)，35.7％的患者接受替雷利珠單抗治療≥6個月，20.0％的患者接受替雷利珠單抗治療≥12個月。 接受替雷利珠單抗治療的821例患者中所有級別的不良反應發生率為71.0％，發生率≥10％的不良反應包括：疲乏，皮疹，甲狀腺功能減退癥，丙氨酸氨基轉移酶升高和天門冬氨酸氨基轉移酶升高。 3級及以上不良反應發生率為18.4％，發生率≥1％的包括：γ-谷氨酰轉移酶升高、肺部炎癥、天門冬氨酸氨基轉移酶升高、丙氨酸氨基轉移酶升高、重度皮膚反應、貧血。 臨床研究中的不良反應 經典型覆奇金淋巴瘤 BGB-A317-203研究是-項在至少經過二線系統化療的復發或難治性經典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗，評價替雷利珠單抗單藥的安全性和有效性。共入組70例患者，接受替雷利珠單抗200mg每3周1次靜脈給藥。中位治療時間為57周(范圍:6~84周)。81.4％的患者接受替雷利珠單抗治療時間≥6個月，74.3％的患者接受替雷利珠單抗治療時間>12個月。 本研究中，所有級別的治療后出現的不良反應發生率為91.4％，發生率≥10％的不良反應為發熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、瘙癢癥、白細胞計數降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉移酶升高、皮疹、中性粒細胞計數降低、咳嗽、疲乏、血膽紅素升高。3級及以上的不良反應發生率為21.4％，發生率>2％的為肺部炎癥、體重增加、重度皮膚反應、高血壓。與藥物相關的嚴重不良事件(SAE)發生率為15.7％，發生超過1例患者的與藥物相關的SAE為肺部炎癥、發熱。4例(5.7％)患者因不良反應永久終止替雷利珠單抗治療，分別為肺部炎癥2例(3級)、機化性肺炎1例(3級)、局灶節段性腎小球腎炎1例(3級)。8例 (11.4％)患者因不良反應暫停替雷利珠單抗治療，包括:發熱合并頭痛、乏力、帶狀皰疹、結節性紅斑、甲狀腺功能減退合并血肌酸磷酸激酶升高、骨關節炎、間質性肺病和機化性肺炎。 該研究中，接受本品治療的患者中不良反應(發生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發生率>5％)見表3。 特定不良反應描述 本品的特定不良反應來自手上述的蘭項臨床研究共821例受試者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關性不良反應數據。免疫相關不良反應處理的詳細指導原則見[注意事項]。 兔疫相關性肺炎 在接受本品治療的患者中，共24例(2.9％)發生免疫相關性肺炎，其中1級為3例(0.4％)，2級為7例(0.9％)，3級為13例(1.6％)，5級為1例(0.1％)。 至免疫相關性肺炎發生的中位時間為2.8個月(范圍:7天~20.8月)，中位持續時間為3.3個月(范園:0.1-16.3月)。有12例(1.5％)患者永久停止本品治療，有9例(1.1％)患者暫停給藥。24例中14例(58.3％)患者接受了系統邀素治療，中位起始量為50mg天(范圍:30~-125mg/天)，中位給藥持續時間為好個月(范圍:0.2~13.7月)，24例中有13例(54.2％)患者接受高劑量皮質類固醇治療至少40mg/天強的松等效劑量)。24例中12例(50.0％)患者肺炎緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍;0,3-3.7月) 免疫相關性腹瀉及結腸炎: 在接受本品治療的患者中共9例(1.1％2發生了免疫相關性腹瀉或結腸炎，其中5例(0.6％)發生免疼相養性腹瀉，2例為3級，:其余3例為b~2級:4例（0.5％)發生3級結腸炎。 和人至免疫相關性腹瀉或結腸炎的中位發生時間為1.2個月:(2天~9.9月〉。中位持續時間為0.4介月(范圍：0.03~29.2月)。有3例（0.4％）患者永久停止本品治療，有3例(0.4％)患者暫停給藥。9例中4例和43患者接受高劑量皮質 類固醇治療(至少40pog/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為65mg/天(范圍:50~100mg/天)，中位給藥持續時間為1.0個月(范圍:0.5~29.7月)。9例中6例(66.7％)患者腹瀉或結腸炎緩解，至緩解的中位時間為0.3個月(范圍:0.03~5.3 月)。 免疫相關性肝炎 在接受本品治療的患者中并共15例(1.8％)發生免疫相關性肝功能異常，其中1級為1例(0.1％)，2級為6例(0.7％)，3級為8例(1.0％》。至免疫相關性肝炎發生的中位時間為1.5個月(范圍:8天~11.8月)，中位持續時間為:0.9個月(范圍:0.1-6.1月)。3例(0.4％)患者永久停止本品治療，9例(11％)患者暫停給藥。15例中10例(66.7％)患者接受高劑量皮質類固醇治療(至少、40mg/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為60mg/天(范圍:50-156.3mg)，中位給藥持續時間為0.9個月(范圍:0.4-6.0月)。15例中7例(46.7％)患者緩解，至緩解的中位時間為0.6個月(范圍:0.1~3.6月） 免疫相關性腎炎 在接受本品治療的患者中，有2例60.2％)患者出現免疫相關性腎炎，分別為2級和3級。首次給藥后至腎炎發生時間分別為0.5，個月和2.1個月。2級腎炎患者因此導致暫停本品給藥，3級腎炎患者因此永久停用本品。2例患者均接受了皮質類固醇治療，強的松起始劑量分別為80mg/天和20mg/天。2例腎炎患者皮質類固醇逐漸減量維持治療。至數據截止日，2例患者均在恢復中。 ...... 免疫原性 所有治療用蛋白質均有發生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w(ADA）發生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎疾病等。 因此比較不同產品的ADA發生率時應慎重。在接受本品0.5至10mg/kg每2周1次或每3周1次治療的患者中，采用電化學發光(ECL)免疫分析法檢測m清中是否存在抗替雷利珠單抗的抗體(ADA)。觀蔡到落療蔭簡出現的ADA的發生率為15.1％(704例可評價患者中有106例了。對ADA陽性患者的血清進一步采用競爭性ECL配體結合測定法進行替雷利珠單抗的中和抗體(Nab)檢測，其中4例(0.6％)患者檢測為陽性。在344例接受推薦劑量(200mg每3周1次)治療的可評價患者畢，48例(13.4％歲患者檢測到治療期間出現的ADA,4例(1.2％)患者檢測到中和抗體?；诂F有數據，尚不能判斷ADA產生對術品藥代動力學、有效性和安坐性的影響。

1.本品具有層紋狀結構及非均勻性電荷分布，對消化道內的病毒、病菌及其產生的毒素有固定，抑制作用;對消化道粘膜有覆蓋能力，并通過與粘液糖蛋白相互結合，從質和量兩方面修復、提高粘膜屏障對攻擊因子的防御功能;2.本品不進入血液循環系統，并連同所固定的攻擊因子隨消化道自身蠕動排出體外。本品不影響X光檢查，不改變大便顏色，不改變正常的腸蠕動。

免疫相關不良反應 接受本品治療的患者可發生免疫相關不良反應也包括嚴重和致死病例。免疫相關不良反應可發生在本品治療期間及停藥歐后，l可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關不良反應，應進得充分的評估以排除其他病因。大多數免疫相關不良反應是可逆的。并且可通過中斷本品治療。皮質類固醇治療和或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關性不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關性不良反應需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關不良反應，根據臨床指征，給予1~2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發。如果不良反應在皮質類固醇治療后繼續惡化或無改善，則應增加非皮質類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復發性3級免疫相關不良反應，末次給藥后12周內2級或3級免疫相關不良反應未改善到0~2級(除外內分泌疾?。?以及末次給藥后12周內皮質類固醇未能降至<10m/天強的松等效劑量，應永久停藥。 免疫相關性肺炎 已經在本品治療中觀察到了，免疫相關性肺炎，包括致死病例(參見[不良反應]).應監測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現、咳嗽、胸痛等，以及放射學改變(例如局部毛玻璃樣混獨、斑塊樣漫潤)。疑似免疫相關性肺炎的病例應采用影像學、肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進行評估和確認，并排除感染、疾病相關等其他病因。對于2級免疫相關性肺炎的患者，應暫停本品治療，出現3級或4級或復發性2級免疫相關性肺炎的應永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關性腹瀉及結腸炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關性腹寫吸結腸炎的報告(參見[不良反應])。應監測患者是否有免疫相關性結腸炎相關癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和基礎疾病相關性病因。2級或3級免疫相關性腹瀉或結腸炎的患者，應暫停本品治療。4級或復發性3級免疫相關性腹瀉或結腸炎,應永久停止本品治療(參見[用法用量])。

1.治療急性腹瀉，應注意糾正脫水。2.如需服用其它藥物，建議與本品間隔一段時間。3.過量服用，易致便秘，小兒服用時尤其注意。