百澤安(替雷利珠單抗注射液)

枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒

活性成分：替雷利珠單抗，針對程序性死亡受體-1（PD-1)的人源化單克隆抗體（IgG4變體）。 輔料：檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸一水合物、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物，L-組氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水

本品為復(fù)方制劑，每袋（1克）含活菌凍干粉：37.5毫克、維生素C：10毫克、維生素B1:0.5毫克、維生素B2:0.5毫克、維生素B6:0.5毫克、維生素B12:1.0微克、煙酰胺：2.0毫克、乳酸鈣：20毫克（相當(dāng)于鈣2.6毫克）、氧化鋅

勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司

北京韓美藥品有限公司

國藥準(zhǔn)字S20190045

國藥準(zhǔn)字S20020037

本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和環(huán)節(jié)持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)替雷利珠單抗治療相對標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

本品適用于消化不良、食欲不振、營養(yǎng)不良，腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內(nèi)異常發(fā)酵、腸炎，使用抗生素引起的腸粘膜損傷等癥。

本品須在腫瘤治療經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生指導(dǎo)下用藥 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑最為200mg,每3周給藥一次。用藥直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型療效反應(yīng)(例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小或新病灶消失)●如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有初步的疾病進(jìn)展表現(xiàn)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應(yīng)用本品治療，直至證實(shí)疾病進(jìn)展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請參見表1.有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應(yīng)管理的詳細(xì)指南，請參見[注意事項(xiàng)]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)，慎用本品，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全急者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應(yīng)在醫(yī)生指導(dǎo)下慎用本品如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年人群 本品日前在≥65歲的老年患者中應(yīng)用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導(dǎo)下慎用，如需使用，無需進(jìn)行劑量調(diào)整。給藥方法 本品僅供靜脈輸注使用。第一次輸注時間應(yīng)不短于60分鐘;如果耐受良好，則后續(xù)每一次輸注時間應(yīng)不短于30分鐘。輸注時所采用的輸液管須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2或0.22μum)。 本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。將本品用注射用氯化鈉溶液(9mg/ml,0.9％)稀釋至1~5mg/ml之間的濃度后進(jìn)行靜脈輸注。 給藥前藥品的稀釋指導(dǎo)如下: 溶液制備和輸液 請勿搖晃藥瓶。 藥品從冰箱中取出后，稀釋前可在室溫下(25°C及以下)，最長放置2小時。 應(yīng)目視檢查注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種澄清至微乳光、無色至淡黃色液體。如觀察到可見顆?；虍惓ｎ伾?，應(yīng)棄用藥物。抽取兩瓶本品注射液(共20ml,含本品200mg),轉(zhuǎn)移到含有注射用氯化鈉溶液(9mg/mI,0.9％)的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1~5mg/ml。將稀釋液緩慢翻轉(zhuǎn)混勻。 本品不含任何防腐劑。建議從冰箱取出后立即進(jìn)行溶液制備，稀釋溶液建議立即使用。如不能立即使用，稀釋液可保存不超過24小時，這24小時包括冷藏條件下(2~8°C)儲存不超過20小時，以及恢復(fù)至室溫(25°C及以下)且完成輸液不超過4小時。 本品不得冷凍。 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用的藥物。

本品為兒童專用藥品，2歲以下兒童，一次1袋，一日1~2次；2歲以上兒童，一次1~...

對活性成份或[成份]項(xiàng)下所列的任何輔料存在超敏反應(yīng)的患者。

極罕見有服用本品腹瀉次數(shù)增加的現(xiàn)象，停藥后可恢復(fù)。

本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應(yīng)癥是基于一項(xiàng)單臂臨床試驗(yàn)的客觀緩解率和環(huán)節(jié)持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準(zhǔn)。本適應(yīng)癥的完全批準(zhǔn)將取決于正在計劃開展中的確證性隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)?zāi)芊褡C實(shí)替雷利珠單抗治療相對標(biāo)準(zhǔn)治療的顯著臨床獲益。

本品適用于消化不良、食欲不振、營養(yǎng)不良，腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內(nèi)異常發(fā)酵、腸炎，使用抗生素引起的腸粘膜損傷等癥。

本說明書描述了在臨床試驗(yàn)中觀察到的可能由替雷利珠單抗引起的不良反應(yīng)近似發(fā)生率。由于臨床試驗(yàn)在各種不同條件下進(jìn)行，因此在不同臨床試驗(yàn)中觀察到的不良反應(yīng)的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實(shí)踐中的實(shí)際發(fā)生率。 安全性特性總結(jié) 本產(chǎn)品的安全性信息來自三項(xiàng)單藥臨床研究(BGB-A317.001[N=451],BGB-A317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70])，共涉及821例患者.腫瘤類型包括非小細(xì)胞肺癌(N=105)、食道癌(N=81)、胃癌(N=78)、經(jīng)典型椹奇僉淋巴瘤(N=70)、肝細(xì)胞癌(N=69)、結(jié)直腸癌(N=54)、卵巢癌(N=51)、尿路上皮癌(N=39)、腎細(xì)胞癌(N=37)、黑色素瘤(N=36)、乳腺癌(N=32)、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌(N=29)、鼻咽癌(N=27)、膽管癌(N=18)、胰腺癌(N=10)、小細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分鉍癌(N=10)、肉瘤(N=10)、間皮瘤(N=9)、宮頸癌(N=7)、其他類型腫瘤(N=49)。上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠單抗治療，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，各有26例分別接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，3例接受了0.5mgkg每2周1次的替雷利珠單抗治療。替雷利珠單抗中位給藥時間為16周(范圍:0.6~162周)，35.7％的患者接受替雷利珠單抗治療≥6個月，20.0％的患者接受替雷利珠單抗治療≥12個月。 接受替雷利珠單抗治療的821例患者中所有級別的不良反應(yīng)發(fā)生率為71.0％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)包括：疲乏，皮疹，甲狀腺功能減退癥，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 3級及以上不良反應(yīng)發(fā)生率為18.4％，發(fā)生率≥1％的包括：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肺部炎癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、重度皮膚反應(yīng)、貧血。 臨床研究中的不良反應(yīng) 經(jīng)典型覆奇金淋巴瘤 BGB-A317-203研究是-項(xiàng)在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復(fù)發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗(yàn)，評價替雷利珠單抗單藥的安全性和有效性。共入組70例患者，接受替雷利珠單抗200mg每3周1次靜脈給藥。中位治療時間為57周(范圍:6~84周)。81.4％的患者接受替雷利珠單抗治療時間≥6個月，74.3％的患者接受替雷利珠單抗治療時間>12個月。 本研究中，所有級別的治療后出現(xiàn)的不良反應(yīng)發(fā)生率為91.4％，發(fā)生率≥10％的不良反應(yīng)為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、瘙癢癥、白細(xì)胞計數(shù)降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、中性粒細(xì)胞計數(shù)降低、咳嗽、疲乏、血膽紅素升高。3級及以上的不良反應(yīng)發(fā)生率為21.4％，發(fā)生率>2％的為肺部炎癥、體重增加、重度皮膚反應(yīng)、高血壓。與藥物相關(guān)的嚴(yán)重不良事件(SAE)發(fā)生率為15.7％，發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE為肺部炎癥、發(fā)熱。4例(5.7％)患者因不良反應(yīng)永久終止替雷利珠單抗治療，分別為肺部炎癥2例(3級)、機(jī)化性肺炎1例(3級)、局灶節(jié)段性腎小球腎炎1例(3級)。8例 (11.4％)患者因不良反應(yīng)暫停替雷利珠單抗治療，包括:發(fā)熱合并頭痛、乏力、帶狀皰疹、結(jié)節(jié)性紅斑、甲狀腺功能減退合并血肌酸磷酸激酶升高、骨關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺病和機(jī)化性肺炎。 該研究中，接受本品治療的患者中不良反應(yīng)(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實(shí)驗(yàn)室檢查異常(發(fā)生率>5％)見表3。 特定不良反應(yīng)描述 本品的特定不良反應(yīng)來自手上述的蘭項(xiàng)臨床研究共821例受試者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應(yīng)數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)不良反應(yīng)處理的詳細(xì)指導(dǎo)原則見[注意事項(xiàng)]。 兔疫相關(guān)性肺炎 在接受本品治療的患者中，共24例(2.9％)發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為3例(0.4％)，2級為7例(0.9％)，3級為13例(1.6％)，5級為1例(0.1％)。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍:7天~20.8月)，中位持續(xù)時間為3.3個月(范園:0.1-16.3月)。有12例(1.5％)患者永久停止本品治療，有9例(1.1％)患者暫停給藥。24例中14例(58.3％)患者接受了系統(tǒng)邀素治療，中位起始量為50mg天(范圍:30~-125mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為好個月(范圍:0.2~13.7月)，24例中有13例(54.2％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療至少40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)。24例中12例(50.0％)患者肺炎緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍;0,3-3.7月) 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎: 在接受本品治療的患者中共9例(1.1％2發(fā)生了免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中5例(0.6％)發(fā)生免疼相養(yǎng)性腹瀉，2例為3級，:其余3例為b~2級:4例（0.5％)發(fā)生3級結(jié)腸炎。 和人至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的中位發(fā)生時間為1.2個月:(2天~9.9月〉。中位持續(xù)時間為0.4介月(范圍：0.03~29.2月)。有3例（0.4％）患者永久停止本品治療，有3例(0.4％)患者暫停給藥。9例中4例和43患者接受高劑量皮質(zhì) 類固醇治療(至少40pog/天強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為65mg/天(范圍:50~100mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.0個月(范圍:0.5~29.7月)。9例中6例(66.7％)患者腹瀉或結(jié)腸炎緩解，至緩解的中位時間為0.3個月(范圍:0.03~5.3 月)。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中并共15例(1.8％)發(fā)生免疫相關(guān)性肝功能異常，其中1級為1例(0.1％)，2級為6例(0.7％)，3級為8例(1.0％》。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為1.5個月(范圍:8天~11.8月)，中位持續(xù)時間為:0.9個月(范圍:0.1-6.1月)。3例(0.4％)患者永久停止本品治療，9例(11％)患者暫停給藥。15例中10例(66.7％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少、40mg/天強(qiáng)的松等效劑量)，中位起始劑量為60mg/天(范圍:50-156.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為0.9個月(范圍:0.4-6.0月)。15例中7例(46.7％)患者緩解，至緩解的中位時間為0.6個月(范圍:0.1~3.6月） 免疫相關(guān)性腎炎 在接受本品治療的患者中，有2例60.2％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，分別為2級和3級。首次給藥后至腎炎發(fā)生時間分別為0.5，個月和2.1個月。2級腎炎患者因此導(dǎo)致暫停本品給藥，3級腎炎患者因此永久停用本品。2例患者均接受了皮質(zhì)類固醇治療，強(qiáng)的松起始劑量分別為80mg/天和20mg/天。2例腎炎患者皮質(zhì)類固醇逐漸減量維持治療。至數(shù)據(jù)截止日，2例患者均在恢復(fù)中。 ...... 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能?？顾幬锟贵w(ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。 因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應(yīng)慎重。在接受本品0.5至10mg/kg每2周1次或每3周1次治療的患者中，采用電化學(xué)發(fā)光(ECL)免疫分析法檢測m清中是否存在抗替雷利珠單抗的抗體(ADA)。觀蔡到落療蔭簡出現(xiàn)的ADA的發(fā)生率為15.1％(704例可評價患者中有106例了。對ADA陽性患者的血清進(jìn)一步采用競爭性ECL配體結(jié)合測定法進(jìn)行替雷利珠單抗的中和抗體(Nab)檢測，其中4例(0.6％)患者檢測為陽性。在344例接受推薦劑量(200mg每3周1次)治療的可評價患者畢，48例(13.4％歲患者檢測到治療期間出現(xiàn)的ADA,4例(1.2％)患者檢測到中和抗體?；诂F(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對術(shù)品藥代動力學(xué)、有效性和安坐性的影響。

本品含有枯草芽孢桿菌和屎腸球菌，可調(diào)節(jié)人體腸道環(huán)境，促進(jìn)腸道正常菌群的生長繁殖，抑制腸道致病菌的生長，從而有效地保護(hù)腸道。本品含有嬰幼兒生長發(fā)育所必需的維生素B1，B2，B6，B12，維生素C及煙酰胺等維生素，以及微量元素鋅和礦物質(zhì)鈣，其加入量是根據(jù)美國FDA（食品和藥品管理局）人體每日攝取推薦量（Recommended Daily Allowances)確定的。

免疫相關(guān)不良反應(yīng) 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)也包括嚴(yán)重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應(yīng)可發(fā)生在本品治療期間及停藥歐后，l可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)得充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應(yīng)是可逆的。并且可通過中斷本品治療。皮質(zhì)類固醇治療和或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)性不良反應(yīng)需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，根據(jù)臨床指征，給予1~2mg/kg/天強(qiáng)的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應(yīng)惡化或復(fù)發(fā)。如果不良反應(yīng)在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應(yīng)增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)，末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應(yīng)未改善到0~2級(除外內(nèi)分泌疾病）,以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至<10m/天強(qiáng)的松等效劑量，應(yīng)永久停藥。 免疫相關(guān)性肺炎 已經(jīng)在本品治療中觀察到了，免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例(參見[不良反應(yīng)]).應(yīng)監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學(xué)改變(例如局部毛玻璃樣混獨(dú)、斑塊樣漫潤)。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應(yīng)采用影像學(xué)、肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進(jìn)行評估和確認(rèn)，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對于2級免疫相關(guān)性肺炎的患者，應(yīng)暫停本品治療，出現(xiàn)3級或4級或復(fù)發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎的應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹寫吸結(jié)腸炎的報告(參見[不良反應(yīng)])。應(yīng)監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)性病因。2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應(yīng)暫停本品治療。4級或復(fù)發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎,應(yīng)永久停止本品治療(參見[用法用量])。

1. 直接服用時應(yīng)注意避免嗆咳，不滿3歲的嬰幼兒不宜直接服用。2. 本品為活菌制劑，切勿將本品置于高溫處，溶解時水溫不宜超過40℃。3. 對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。4. 本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。5. 請將本品放在兒童不能接觸的地方。6. 兒童必須在成人監(jiān)護(hù)下使用。7. 如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。