百澤安(替雷利珠單抗注射液)

膽寧片

活性成分：替雷利珠單抗，針對程序性死亡受體-1（PD-1)的人源化單克隆抗體（IgG4變體）。 輔料：檸檬酸鈉二水合物、檸檬酸一水合物、L-組氨酸鹽酸鹽一水合物，L-組氨酸、海藻糖二水合物、聚山梨酯20和注射用水

大黃，虎杖，青皮，白茅根，陳皮，郁金，山楂

勃林格殷格翰生物藥業(yè)（中國）有限公司

長春新安藥業(yè)有限公司

國藥準字S20190045

國藥準字Z22024524

本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和環(huán)節(jié)持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實替雷利珠單抗治療相對標準治療的顯著臨床獲益。

肝郁氣滯、濕熱未清所致的右上腹隱隱作痛、食人作脹、胃納不香、噯氣、便秘；慢性膽囊炎見上述證候者。

本品須在腫瘤治療經(jīng)驗的醫(yī)生指導下用藥 推薦劑量 本品采用靜脈輸注的方式給藥，推薦劑最為200mg,每3周給藥一次。用藥直至疾病進展或出現(xiàn)不可耐受的毒性。 有可能觀察到非典型療效反應(例如最初幾個月內(nèi)腫瘤暫時增大或出現(xiàn)新的病灶，隨后腫瘤縮小或新病灶消失)●如果患者臨床癥狀穩(wěn)定或持續(xù)減輕，即使有初步的疾病進展表現(xiàn)，基于總體臨床獲益的判斷，可考慮繼續(xù)應用本品治療，直至證實疾病進展。 根據(jù)個體患者的安全性和耐受性，可能需要暫停給藥或永久停藥，不建議增加或減少劑量。有關(guān)暫停給藥和永久停藥的指南，請參見表1.有關(guān)免疫相關(guān)性不良反應管理的詳細指南，請參見[注意事項]。 特殊人群 肝功能不全 目前本品尚無針對中重度肝功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，中度或重度肝功能不全患者不推薦使用。輕度肝功能不全患者應在醫(yī)生指導，慎用本品，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。 腎功能不全 目前本品尚無針對重度腎功能不全患者的研究數(shù)據(jù)，重度腎功能不全急者不推薦使用。輕度或中度腎功能不全患者應在醫(yī)生指導下慎用本品如需使用，無需進行劑量調(diào)整。 兒童人群 尚無本品在18歲以下兒童及青少年中的安全性和有效性數(shù)據(jù)。 老年人群 本品日前在≥65歲的老年患者中應用數(shù)據(jù)有限，建議在醫(yī)生的指導下慎用，如需使用，無需進行劑量調(diào)整。給藥方法 本品僅供靜脈輸注使用。第一次輸注時間應不短于60分鐘;如果耐受良好，則后續(xù)每一次輸注時間應不短于30分鐘。輸注時所采用的輸液管須配有一個無菌、無熱源、低蛋白結(jié)合的輸液管過濾器(孔徑0.2或0.22μum)。 本品不得采用靜脈推注或單次快速靜脈注射給藥。將本品用注射用氯化鈉溶液(9mg/ml,0.9％)稀釋至1~5mg/ml之間的濃度后進行靜脈輸注。 給藥前藥品的稀釋指導如下: 溶液制備和輸液 請勿搖晃藥瓶。 藥品從冰箱中取出后，稀釋前可在室溫下(25°C及以下)，最長放置2小時。 應目視檢查注射用藥是否存在懸浮顆粒和變色的情況。本品是一種澄清至微乳光、無色至淡黃色液體。如觀察到可見顆粒或異常顏色，應棄用藥物。抽取兩瓶本品注射液(共20ml,含本品200mg),轉(zhuǎn)移到含有注射用氯化鈉溶液(9mg/mI,0.9％)的靜脈輸液袋中，制備終濃度范圍為1~5mg/ml。將稀釋液緩慢翻轉(zhuǎn)混勻。 本品不含任何防腐劑。建議從冰箱取出后立即進行溶液制備，稀釋溶液建議立即使用。如不能立即使用，稀釋液可保存不超過24小時，這24小時包括冷藏條件下(2~8°C)儲存不超過20小時，以及恢復至室溫(25°C及以下)且完成輸液不超過4小時。 本品不得冷凍。 請勿使用同一輸液管與其他藥物同時給藥。 本品僅供一次性使用。必須丟棄藥瓶中剩余的任何未使用的藥物。

口服，一次5片，一日3次，飯后服用。

對活性成份或[成份]項下所列的任何輔料存在超敏反應的患者。

可引起大便次數(shù)增多，偶有輕度腹瀉。

本品適用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤的治療。本適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率和環(huán)節(jié)持續(xù)時間結(jié)果給予的有條件批準。本適應癥的完全批準將取決于正在計劃開展中的確證性隨機對照臨床試驗能否證實替雷利珠單抗治療相對標準治療的顯著臨床獲益。

肝郁氣滯、濕熱未清所致的右上腹隱隱作痛、食人作脹、胃納不香、噯氣、便秘；慢性膽囊炎見上述證候者。

本說明書描述了在臨床試驗中觀察到的可能由替雷利珠單抗引起的不良反應近似發(fā)生率。由于臨床試驗在各種不同條件下進行，因此在不同臨床試驗中觀察到的不良反應的發(fā)生率不能直接比較，也可能不能反映臨床實踐中的實際發(fā)生率。 安全性特性總結(jié) 本產(chǎn)品的安全性信息來自三項單藥臨床研究(BGB-A317.001[N=451],BGB-A317-102[N=300],和BGB-A317-203[N=70])，共涉及821例患者.腫瘤類型包括非小細胞肺癌(N=105)、食道癌(N=81)、胃癌(N=78)、經(jīng)典型椹奇僉淋巴瘤(N=70)、肝細胞癌(N=69)、結(jié)直腸癌(N=54)、卵巢癌(N=51)、尿路上皮癌(N=39)、腎細胞癌(N=37)、黑色素瘤(N=36)、乳腺癌(N=32)、頭頸部鱗狀細胞癌(N=29)、鼻咽癌(N=27)、膽管癌(N=18)、胰腺癌(N=10)、小細胞神經(jīng)內(nèi)分鉍癌(N=10)、肉瘤(N=10)、間皮瘤(N=9)、宮頸癌(N=7)、其他類型腫瘤(N=49)。上述研究中383例接受了200mg每3周1次的替雷利珠單抗治療，355例接受了5mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，各有26例分別接受了2mg/kg或5mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，21例接受了2mg/kg每3周1次的替雷利珠單抗治療，7例接受了10mg/kg每2周1次的替雷利珠單抗治療，3例接受了0.5mgkg每2周1次的替雷利珠單抗治療。替雷利珠單抗中位給藥時間為16周(范圍:0.6~162周)，35.7％的患者接受替雷利珠單抗治療≥6個月，20.0％的患者接受替雷利珠單抗治療≥12個月。 接受替雷利珠單抗治療的821例患者中所有級別的不良反應發(fā)生率為71.0％，發(fā)生率≥10％的不良反應包括：疲乏，皮疹，甲狀腺功能減退癥，丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高和天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高。 3級及以上不良反應發(fā)生率為18.4％，發(fā)生率≥1％的包括：γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高、肺部炎癥、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、重度皮膚反應、貧血。 臨床研究中的不良反應 經(jīng)典型覆奇金淋巴瘤 BGB-A317-203研究是-項在至少經(jīng)過二線系統(tǒng)化療的復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(cHL)患者中開展的開放、多中心、單臂、II期臨床試驗，評價替雷利珠單抗單藥的安全性和有效性。共入組70例患者，接受替雷利珠單抗200mg每3周1次靜脈給藥。中位治療時間為57周(范圍:6~84周)。81.4％的患者接受替雷利珠單抗治療時間≥6個月，74.3％的患者接受替雷利珠單抗治療時間>12個月。 本研究中，所有級別的治療后出現(xiàn)的不良反應發(fā)生率為91.4％，發(fā)生率≥10％的不良反應為發(fā)熱、甲狀腺功能減退癥、體重增加、瘙癢癥、白細胞計數(shù)降低、上呼吸道感染、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高、皮疹、中性粒細胞計數(shù)降低、咳嗽、疲乏、血膽紅素升高。3級及以上的不良反應發(fā)生率為21.4％，發(fā)生率>2％的為肺部炎癥、體重增加、重度皮膚反應、高血壓。與藥物相關(guān)的嚴重不良事件(SAE)發(fā)生率為15.7％，發(fā)生超過1例患者的與藥物相關(guān)的SAE為肺部炎癥、發(fā)熱。4例(5.7％)患者因不良反應永久終止替雷利珠單抗治療，分別為肺部炎癥2例(3級)、機化性肺炎1例(3級)、局灶節(jié)段性腎小球腎炎1例(3級)。8例 (11.4％)患者因不良反應暫停替雷利珠單抗治療，包括:發(fā)熱合并頭痛、乏力、帶狀皰疹、結(jié)節(jié)性紅斑、甲狀腺功能減退合并血肌酸磷酸激酶升高、骨關(guān)節(jié)炎、間質(zhì)性肺病和機化性肺炎。 該研究中，接受本品治療的患者中不良反應(發(fā)生率≥5％)匯總見表2，實驗室檢查異常(發(fā)生率>5％)見表3。 特定不良反應描述 本品的特定不良反應來自手上述的蘭項臨床研究共821例受試者的安全性信息。以下信息匯總了本品的免疫相關(guān)性不良反應數(shù)據(jù)。免疫相關(guān)不良反應處理的詳細指導原則見[注意事項]。 兔疫相關(guān)性肺炎 在接受本品治療的患者中，共24例(2.9％)發(fā)生免疫相關(guān)性肺炎，其中1級為3例(0.4％)，2級為7例(0.9％)，3級為13例(1.6％)，5級為1例(0.1％)。 至免疫相關(guān)性肺炎發(fā)生的中位時間為2.8個月(范圍:7天~20.8月)，中位持續(xù)時間為3.3個月(范園:0.1-16.3月)。有12例(1.5％)患者永久停止本品治療，有9例(1.1％)患者暫停給藥。24例中14例(58.3％)患者接受了系統(tǒng)邀素治療，中位起始量為50mg天(范圍:30~-125mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為好個月(范圍:0.2~13.7月)，24例中有13例(54.2％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療至少40mg/天強的松等效劑量)。24例中12例(50.0％)患者肺炎緩解，至緩解的中位時間為1.0個月(范圍;0,3-3.7月) 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎: 在接受本品治療的患者中共9例(1.1％2發(fā)生了免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎，其中5例(0.6％)發(fā)生免疼相養(yǎng)性腹瀉，2例為3級，:其余3例為b~2級:4例（0.5％)發(fā)生3級結(jié)腸炎。 和人至免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的中位發(fā)生時間為1.2個月:(2天~9.9月〉。中位持續(xù)時間為0.4介月(范圍：0.03~29.2月)。有3例（0.4％）患者永久停止本品治療，有3例(0.4％)患者暫停給藥。9例中4例和43患者接受高劑量皮質(zhì) 類固醇治療(至少40pog/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為65mg/天(范圍:50~100mg/天)，中位給藥持續(xù)時間為1.0個月(范圍:0.5~29.7月)。9例中6例(66.7％)患者腹瀉或結(jié)腸炎緩解，至緩解的中位時間為0.3個月(范圍:0.03~5.3 月)。 免疫相關(guān)性肝炎 在接受本品治療的患者中并共15例(1.8％)發(fā)生免疫相關(guān)性肝功能異常，其中1級為1例(0.1％)，2級為6例(0.7％)，3級為8例(1.0％》。至免疫相關(guān)性肝炎發(fā)生的中位時間為1.5個月(范圍:8天~11.8月)，中位持續(xù)時間為:0.9個月(范圍:0.1-6.1月)。3例(0.4％)患者永久停止本品治療，9例(11％)患者暫停給藥。15例中10例(66.7％)患者接受高劑量皮質(zhì)類固醇治療(至少、40mg/天強的松等效劑量)，中位起始劑量為60mg/天(范圍:50-156.3mg)，中位給藥持續(xù)時間為0.9個月(范圍:0.4-6.0月)。15例中7例(46.7％)患者緩解，至緩解的中位時間為0.6個月(范圍:0.1~3.6月） 免疫相關(guān)性腎炎 在接受本品治療的患者中，有2例60.2％)患者出現(xiàn)免疫相關(guān)性腎炎，分別為2級和3級。首次給藥后至腎炎發(fā)生時間分別為0.5，個月和2.1個月。2級腎炎患者因此導致暫停本品給藥，3級腎炎患者因此永久停用本品。2例患者均接受了皮質(zhì)類固醇治療，強的松起始劑量分別為80mg/天和20mg/天。2例腎炎患者皮質(zhì)類固醇逐漸減量維持治療。至數(shù)據(jù)截止日，2例患者均在恢復中。 ...... 免疫原性 所有治療用蛋白質(zhì)均有發(fā)生免疫原性的可能。抗藥物抗體(ADA）發(fā)生率的高低和檢測方法的靈敏性及特異性密切相關(guān)，并且受多種因素的影響，包括分析方法、樣本的處理方法、樣本的收集時間、合并用藥，以及患者的其他基礎(chǔ)疾病等。 因此比較不同產(chǎn)品的ADA發(fā)生率時應慎重。在接受本品0.5至10mg/kg每2周1次或每3周1次治療的患者中，采用電化學發(fā)光(ECL)免疫分析法檢測m清中是否存在抗替雷利珠單抗的抗體(ADA)。觀蔡到落療蔭簡出現(xiàn)的ADA的發(fā)生率為15.1％(704例可評價患者中有106例了。對ADA陽性患者的血清進一步采用競爭性ECL配體結(jié)合測定法進行替雷利珠單抗的中和抗體(Nab)檢測，其中4例(0.6％)患者檢測為陽性。在344例接受推薦劑量(200mg每3周1次)治療的可評價患者畢，48例(13.4％歲患者檢測到治療期間出現(xiàn)的ADA,4例(1.2％)患者檢測到中和抗體。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，尚不能判斷ADA產(chǎn)生對術(shù)品藥代動力學、有效性和安坐性的影響。

方中大黃清熱瀉下，導滯消脹；虎杖清熱解毒祛斑；白茅根清熱涼血；陳皮、青皮健脾和胃；郁金疏肝利膽；山楂消積祛瘀。諸藥配伍，共奏疏肝利膽，清熱通下之功。

免疫相關(guān)不良反應 接受本品治療的患者可發(fā)生免疫相關(guān)不良反應也包括嚴重和致死病例。免疫相關(guān)不良反應可發(fā)生在本品治療期間及停藥歐后，l可能累及任何組織器官。 對于疑似免疫相關(guān)不良反應，應進得充分的評估以排除其他病因。大多數(shù)免疫相關(guān)不良反應是可逆的。并且可通過中斷本品治療。皮質(zhì)類固醇治療和或支持治療來處理。整體而言，對于大部分2級以及某些特定的3級和4級免疫相關(guān)性不良反應需暫停給藥。對于4級及某些特定的3級免疫相關(guān)性不良反應需永久停藥(參見[用法用量])。對于3級和4級及某些特定的2級免疫相關(guān)不良反應，根據(jù)臨床指征，給予1~2mg/kg/天強的松等效劑量及其他治療，直至改善到≤1級。皮質(zhì)類固醇需至少一個月的時間逐漸減量直至停藥，快速減量可能引起不良反應惡化或復發(fā)。如果不良反應在皮質(zhì)類固醇治療后繼續(xù)惡化或無改善，則應增加非皮質(zhì)類固醇類別的免疫抑制劑治療。 本品給藥后任何復發(fā)性3級免疫相關(guān)不良反應，末次給藥后12周內(nèi)2級或3級免疫相關(guān)不良反應未改善到0~2級(除外內(nèi)分泌疾病）,以及末次給藥后12周內(nèi)皮質(zhì)類固醇未能降至<10m/天強的松等效劑量，應永久停藥。 免疫相關(guān)性肺炎 已經(jīng)在本品治療中觀察到了，免疫相關(guān)性肺炎，包括致死病例(參見[不良反應]).應監(jiān)測患者是否有肺炎癥狀和體征，如呼吸困難、缺氧表現(xiàn)、咳嗽、胸痛等，以及放射學改變(例如局部毛玻璃樣混獨、斑塊樣漫潤)。疑似免疫相關(guān)性肺炎的病例應采用影像學、肺功能、動脈血氧飽和度等檢查進行評估和確認，并排除感染、疾病相關(guān)等其他病因。對于2級免疫相關(guān)性肺炎的患者，應暫停本品治療，出現(xiàn)3級或4級或復發(fā)性2級免疫相關(guān)性肺炎的應永久停止本品治療(參見[用法用量])。 免疫相關(guān)性腹瀉及結(jié)腸炎 在接受本品治療的患者中有免疫相關(guān)性腹寫吸結(jié)腸炎的報告(參見[不良反應])。應監(jiān)測患者是否有免疫相關(guān)性結(jié)腸炎相關(guān)癥狀和體征，如腹痛、腹瀉、粘液便或血樣便，并排除感染和基礎(chǔ)疾病相關(guān)性病因。2級或3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎的患者，應暫停本品治療。4級或復發(fā)性3級免疫相關(guān)性腹瀉或結(jié)腸炎,應永久停止本品治療(參見[用法用量])。

1. 孕婦及過敏體質(zhì)者慎用。