西羅莫司

處方藥醫(yī)保

通用名稱：西羅莫司

批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20051140

功能主治：本品用于13歲或以上的接受腎移植的患者，預(yù)防器官排斥。建議西羅莫司與環(huán)孢素和皮質(zhì)類固醇聯(lián)合使用。推薦對(duì)所有接受西羅莫司治療的患者進(jìn)行治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請(qǐng)按藥品說明書或者在藥師指導(dǎo)下購買和使用。

西羅莫司注意事項(xiàng)

1、增加感染機(jī)會(huì)和可能引發(fā)淋巴瘤免疫抑制有可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會(huì)。在試驗(yàn)1和試驗(yàn)2中，西羅莫司治療組的患者，淋巴瘤和淋巴組織增生的發(fā)生率為0.7%-3.2%，而硫唑嘌呤和安慰劑對(duì)照組的發(fā)生率為0.6%-0.8%。免疫系統(tǒng)過度抑制也會(huì)增加感染的易感性，包括機(jī)會(huì)性感染，如結(jié)核病、致命性感染和敗血癥。西羅莫司僅供對(duì)免疫抑制療法和治療實(shí)體器官移植患者有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師使用。接受此藥物的患者應(yīng)在配備有相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室和輔助醫(yī)療設(shè)施及人員的機(jī)構(gòu)內(nèi)進(jìn)行治療。負(fù)責(zé)維持治療的醫(yī)師應(yīng)有患者隨訪所必備的完整資料。 2、超敏反應(yīng) 與服用西羅莫司相關(guān)的超敏反應(yīng)包括過敏性/過敏樣反應(yīng)、血管性水腫、剝脫性皮炎和過敏性血管炎（見【不良反應(yīng)】）。 3、肝移植——死亡率增加、移植物失去功能及肝動(dòng)脈血栓（HAT）（1）在一項(xiàng)對(duì)新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，西羅莫司與他克莫司聯(lián)合使用與死亡率增加和移植物失去功能相關(guān)（22%聯(lián)合組對(duì)比9%單用他克莫司組）。這些患者中許多在死亡時(shí)或臨近死亡時(shí)有感染的跡象。在該試驗(yàn)及另一項(xiàng)對(duì)新肝移植患者進(jìn)行的試驗(yàn)中，西羅莫司與環(huán)孢素或他克莫司聯(lián)合使用與HAT發(fā)生率升高相關(guān)（7%聯(lián)合組對(duì)比2%單用他克莫司組），大部份HAT發(fā)生于移植后30天內(nèi)，并且大多導(dǎo)致了移植物失去功能或死亡。（2）在肝移植患者中進(jìn)行了一個(gè)臨床試驗(yàn)，將在移植后6-144個(gè)月的患者隨機(jī)分組為從鈣調(diào)磷酸酶抑制劑轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組和繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）治療組。比較發(fā)現(xiàn)，在12個(gè)月時(shí)轉(zhuǎn)換組并未顯示出GFR較基線水平明顯改善（腎小球?yàn)V過率）方面的優(yōu)越性（分別為-4.45mL/min和-3.07mL/min）。西羅莫司轉(zhuǎn)換組與CNI繼續(xù)組相比，該研究也沒有顯示出移植物功能失去或死亡率（缺少生存期數(shù)據(jù)）的非劣效性。該試驗(yàn)證明，與繼續(xù)使用鈣調(diào)磷酸酶抑制劑組相比，雖然該差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但轉(zhuǎn)換為西羅莫司治療組患者死亡率增加。在12個(gè)月時(shí)，西羅莫司轉(zhuǎn)換組的研究提前中止、總體不良事件（特別是感染）和活檢證明的急性肝移植排斥的比率都明顯高于CNI繼續(xù)組。（3）西羅莫司作為免疫抑制劑用于肝移植或肺移植患者的安全性和有效性尚未明確，因此，不推薦在此類患者中使用。 4、肺移植——氣管吻合處開裂新肺移植接受者接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制治療，有病例報(bào)道發(fā)生氣管吻合處開裂，大部分為致命性的。 5、與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑和誘導(dǎo)劑的相互作用不推薦西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用（見【藥代動(dòng)力學(xué)】-代謝和【藥物相互作用】）。西羅莫司在腸壁和肝臟中由CYP3A4同功酶進(jìn)行廣泛代謝。CYP3A4的抑制劑可減慢西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度上升。CYP3A4的誘導(dǎo)劑則加快西羅莫司的代謝，使西羅莫司的血藥濃度下降（見【藥物相互作用】）。 6、一般注意事項(xiàng) （1）西羅莫司僅供口服給藥。（2）尚未有充足臨床研究證實(shí)西羅莫司在具有高免疫風(fēng)險(xiǎn)患者使用，因此不建議在該患者群使用。 7、血管性水腫服用西羅莫司與血管性水腫的形成有關(guān)。西羅莫司與其他已知能引起血管性水腫的藥物合用時(shí)，如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶（ACE）抑制劑，可能會(huì)增加血管性水腫形成的風(fēng)險(xiǎn)。例如與CYP3A4強(qiáng)抑制劑相互作用導(dǎo)致的西羅莫司水平升高（與ACE抑制劑合用/單獨(dú)服用）也可能會(huì)引起血管性水腫的發(fā)生（見【藥物相互作用】）。在有些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種血管性水腫。 8、傷口愈合不良和積液（1）在接受西羅莫司治療的患者中有傷口愈合不良或延遲的報(bào)道，包括淋巴囊腫和傷口開裂。體外研究顯示，哺乳動(dòng)物的雷帕霉素靶分子（mTOR）抑制劑，如西羅莫司，可抑制某些生長(zhǎng)因子的產(chǎn)生，從而影響血管生成、成纖維細(xì)胞增生和血管通透性。淋巴囊腫（一種已知的腎移植手術(shù)并發(fā)癥）在接受西羅莫司治療的患者中更為常見，并與劑量相關(guān)。應(yīng)注意手術(shù)操作以最大限度減少這一并發(fā)癥。醫(yī)學(xué)研究資料表明，體重指數(shù)（BMI）大于30Kg/m2的患者，發(fā)生傷口愈合不良的風(fēng)險(xiǎn)增高。（2）在接受西羅莫司治療的患者中還有積液的報(bào)道，包括外周水腫、淋巴水腫、胸腔積液和心包積液（包括在兒童和成人中出現(xiàn)的對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有顯著影響的積液）。 9、皮膚惡性腫瘤免疫抑制有可能增加對(duì)感染的易感性，并有可能增加發(fā)生淋巴瘤和其他惡性腫瘤（尤其是皮膚癌）的機(jī)會(huì)。因此，服用西羅莫司的患者應(yīng)通過穿著防護(hù)衣和使用高保護(hù)系數(shù)的防曬霜來限制暴露于陽光和紫外線。 10、高脂血癥在腎移植患者中的應(yīng)用西羅莫司有可能引起需要治療的血清膽固醇和甘油三酯升高。因此，必須對(duì)患者監(jiān)測(cè)高脂血癥的發(fā)生。 11、橫紋肌溶解癥在臨床試驗(yàn)中，西羅莫司和HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物共同服用，耐受良好。對(duì)于服用西羅莫司的患者，無論是否與環(huán)孢素合用，都應(yīng)監(jiān)測(cè)血脂的升高，聯(lián)合服用HMG-CoA還原酶抑制劑和/或貝特類藥物時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)這些藥品說明書中所描述的橫紋肌溶解癥的可能發(fā)生以及其他不良反應(yīng)的發(fā)生情況。 12、腎功能下降由于長(zhǎng)期聯(lián)合使用環(huán)孢素和西羅莫司與腎功能下降相關(guān)，故在使用期間，應(yīng)密切監(jiān)測(cè)腎功能。與環(huán)孢素和安慰劑或環(huán)孢素和硫唑嘌呤對(duì)照組患者相比，環(huán)孢素和西羅莫司組患者的血清肌酐值較高，而腎小球?yàn)V過率較低（試驗(yàn)1和2）。在這兩項(xiàng)試驗(yàn)中，環(huán)孢素和西羅莫司組與對(duì)照組相比，腎功能下降的程度更大。因此，當(dāng)聯(lián)合使用西羅莫司和環(huán)孢素時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)腎功能。當(dāng)聯(lián)合使用西羅莫司片和他克莫司時(shí)，也應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者的腎功能。在血清肌酐水平升高的患者中，應(yīng)考慮對(duì)免疫抑制療法進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。包括停用西羅莫司和/或環(huán)孢素和/或他克莫司。與繼續(xù)使用環(huán)孢素的患者相比，成功撤除環(huán)孢素治療的患者的血肌酐水平較低，而計(jì)算的腎小球過濾率較高，并且惡性腫瘤發(fā)生率較低。不建議繼續(xù)聯(lián)合使用環(huán)孢素和西羅莫司作為維持治療。在低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)患者中，只有當(dāng)這種與環(huán)孢素聯(lián)合治療的利益大于風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，才能考慮在移植后進(jìn)行聯(lián)合治療4個(gè)月以上的個(gè)體患者中繼續(xù)這種治療。在使用已知對(duì)腎功能損害的藥物（如氨基糖苷類和兩性霉素B）時(shí)，應(yīng)格外小心。在移植腎功能延遲恢復(fù)的患者中，西羅莫司可能會(huì)延遲腎功能的恢復(fù)。 13、腎小球?yàn)V過率3.5）的比例為9.2%，CNI組為3.7%。在某些患者中，停用西羅莫司后尿蛋白排泄減少。在腎移植維持治療的患者中從CNI轉(zhuǎn)換為西羅莫司的安全性和有效性尚未得到確證。 16、間質(zhì)性肺病/非感染性肺炎接受免疫抑制治療（包括西羅莫司）的患者有無明確感染原的間質(zhì)性肺病[ILD]發(fā)生，有些可能是致命的。這類疾病包括非感染性肺炎、閉塞性細(xì)支氣管炎伴機(jī)化性肺炎（BOOP）（發(fā)生頻率較低）和肺纖維化。在一些病例中，有報(bào)道間質(zhì)性肺病伴隨肺高血壓（包括肺動(dòng)脈高血壓）的次要不良事件。在一些病例中，停用西羅莫司或減少劑量可以消除這種間質(zhì)性肺病[ILD]。隨著西羅莫司血藥谷濃度的升高，患此病的風(fēng)險(xiǎn)也隨之升高（見【不良反應(yīng)】）。 17、潛在病毒感染（1）免疫抑制治療患者，機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)增加，包括激活潛在病毒感染。這包括與BK病毒相關(guān)性腎病（在接受包括西羅莫司在內(nèi)的免疫抑制劑的患者中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了該病癥）。這種感染可能會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重后果，包括腎功能惡化和移植腎失去功能（見【不良反應(yīng)】）。監(jiān)測(cè)患者可能有助于識(shí)別存在BK病毒相關(guān)性腎病風(fēng)險(xiǎn)的患者。對(duì)于有BK病毒相關(guān)性腎病證據(jù)的患者，應(yīng)考慮降低免疫抑制強(qiáng)度。（2）在接受免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療的患者中，有進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病（PML），有時(shí)是致命性的病例報(bào)告。PML通常表現(xiàn)為偏癱、淡漠、意識(shí)模糊、認(rèn)知障礙和共濟(jì)失調(diào)。PML的危險(xiǎn)因素包括免疫抑制治療和免疫功能受損。在免疫抑制治療患者中，報(bào)告存在神經(jīng)癥狀的患者，臨床醫(yī)師應(yīng)在診斷中考慮PML，并按照臨床指示，向神經(jīng)科醫(yī)師咨詢。在出現(xiàn)PML的患者中，應(yīng)該考慮降低免疫抑制劑的用量。在移植患者中，臨床醫(yī)師還應(yīng)該考慮降低免疫抑制強(qiáng)度對(duì)移植物的風(fēng)險(xiǎn)。（見【不良反應(yīng)】-潛在病毒感染）。 18、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)的溶血性尿毒綜合征/血栓形成性血小板減少性紫癜/血栓形成性微血管病（HUS/TTP/TMA）西羅莫司與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑聯(lián)合應(yīng)用，有可能增加鈣調(diào)磷酸酶抑制劑誘發(fā)HUS/TTP/TMA的風(fēng)險(xiǎn)。 19、聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑聯(lián)合服用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑導(dǎo)致血管神經(jīng)性水腫型反應(yīng)。據(jù)觀察，聯(lián)合使用西羅莫司和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑時(shí)經(jīng)活檢證實(shí)的急性排斥反應(yīng)（BCAR）的發(fā)生率升高（見【臨床試驗(yàn)】）。使用西羅莫司的患者如果聯(lián)合使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）抑制劑，則應(yīng)得到密切監(jiān)測(cè)。 20、預(yù)防性抗微生物治療在未接受預(yù)防性抗微生物治療的患者中，有卡氏肺囊蟲性肺炎病例的報(bào)道。因而應(yīng)在移植后進(jìn)行為期一年的預(yù)防卡氏肺囊蟲性肺炎的抗微生物治療。建議在移植后進(jìn)行3個(gè)月的巨細(xì)胞病毒（CMV）預(yù)防治療，尤其是對(duì)CMV疾病易感的患者。 21、西羅莫司血藥濃度監(jiān)測(cè)方法推薦的西羅莫司24小時(shí)血谷濃度范圍檢測(cè)基于色譜法。目前的臨床經(jīng)驗(yàn)，色譜法和免疫測(cè)定法都可用于檢測(cè)西羅莫司的全血濃度。這些不同的方法測(cè)得的濃度值不可互換（見【用法用量】和【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 22、西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp強(qiáng)效抑制和誘導(dǎo)劑藥物相互作用避免西羅莫司與CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效抑制劑（如：酮康唑、伏立康唑、伊曲康唑、紅霉素、泰利霉素和克拉霉素）或CYP3A4和/或P-gp的強(qiáng)效誘導(dǎo)劑（如：利福平和利福布丁）聯(lián)合使用（見【藥物相互作用】）。 23、避孕在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。 24、高危患者中的使用在高危患者中停用環(huán)孢素的安全性和療效未被充分研究，因此不推薦使用。此類患者包括：停用環(huán)孢素前發(fā)生Banff93III級(jí)急性排斥反應(yīng)或血管性排斥反應(yīng)的患者、依賴透析的患者、血清肌酐值>4.5mg/dL的患者、黑人患者、再次移植患者、多器官移植患者以及群體反應(yīng)性抗體水平高的患者。 25、疫苗接種免疫抑制劑可能影響疫苗接種的療效。如果在免疫抑制劑（包括西羅莫司）治療期間接受疫苗接種，疫苗的有效性可能降低。在西羅莫司治療期間應(yīng)避免使用活疫苗。 26、需告知患者的內(nèi)容應(yīng)將完整的說明書提供給病人。應(yīng)告知育齡婦女在妊娠期使用西羅莫司的潛在危險(xiǎn)，以及在西羅莫司治療開始前、治療維持期間和停藥后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施（見【孕婦及哺乳期婦女用藥】）。 27、實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)于接受濃度監(jiān)測(cè)下服用西羅莫司的患者，應(yīng)監(jiān)測(cè)西羅莫司的全血濃度。在下列患者中，必需密切監(jiān)測(cè)西羅莫司血藥濃度：藥物代謝改變的患者、年齡≥13歲而體重在40公斤以下的患者、肝功能損害患者、以及同時(shí)服用強(qiáng)效的CYP3A4的誘導(dǎo)劑和抑制劑的患者（見【藥物相互作用】）。對(duì)于肝功能受損嚴(yán)重的患者，建議根據(jù)清除率下降情況將維持劑量減少一半（見【用法用量】）。由于這些患者的半衰期延長(zhǎng)，在負(fù)荷劑量或劑量更改后，應(yīng)延長(zhǎng)藥品治療性監(jiān)測(cè)時(shí)間，直至達(dá)到穩(wěn)定濃度。 28、孕婦及哺乳期婦女用藥（1）妊娠 ①在孕婦中進(jìn)行西羅莫司的研究仍處空白或有限。在動(dòng)物試驗(yàn)中，西羅莫司對(duì)胚胎/胎兒的毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。 ②在妊娠期間，只有西羅莫司的潛在益處超過對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)才能使用本品。 ③有效避孕須知：見【注意事項(xiàng)】一般注意事項(xiàng)，避孕。 ④妊娠分類C：在大鼠0.1mg/kg及以上各劑量組（按體表面積校正約為臨床劑量的0.2-0.5倍），西羅莫司對(duì)胚胎和胎兒有毒性，表現(xiàn)為死胎和胎兒體重減輕（同時(shí)伴有骨骼骨化延遲）。但無畸胎出現(xiàn)。西羅莫司與環(huán)孢素聯(lián)合使用，鼠的胚胎/胎兒死亡率比單用西羅莫司高。給予雌兔毒性劑量的西羅莫司0.05mg/kg（按體表面積校正約為臨床劑量的0.3-0.8倍）對(duì)胎兔的發(fā)育無影響。尚未在孕婦中進(jìn)行充分且對(duì)照良好的臨床試驗(yàn)。在西羅莫司治療開始前、治療期間和治療停止后12周內(nèi)，應(yīng)采取有效的避孕措施。在妊娠期間，只有在使用西羅莫司的潛在益處超過對(duì)胚胎/胎兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可以使用。（2）哺乳期用藥西羅莫司在哺乳大鼠的乳汁中有痕量分泌。尚不清楚西羅莫司是否在人乳中有分泌。西羅莫司在嬰兒中的藥代動(dòng)力學(xué)和安全性的情況亦不明確。考慮到許多藥物在人乳中有分泌，以及西羅莫司對(duì)于哺乳期嬰兒潛在的不良反應(yīng)，應(yīng)根據(jù)此藥物對(duì)母親的重要性來決定終止哺乳還是終止用藥。 29、兒童用藥（1）西羅莫司用于13歲以下兒童患者的安全性和療效尚未確定。（2）已經(jīng)在13歲及以上低至中度免疫風(fēng)險(xiǎn)的兒童中進(jìn)行了西羅莫司片劑和口服液的安全性及有效性的研究。在這類13歲及以上兒童人群中使用西羅莫司片劑和口服液已經(jīng)得到充分的、對(duì)照良好的成人服用西羅莫司口服溶液的臨床試驗(yàn)支持。這些試驗(yàn)中特別對(duì)兒童移植患者的藥代動(dòng)力學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行了分析（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。（3）在兒童和青少年（年齡不足18歲）腎移植受者中進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)照性臨床試驗(yàn)，這些受者被認(rèn)為有高免疫風(fēng)險(xiǎn)，即有發(fā)生一次或一次以上急性移植排斥反應(yīng)的病史，和/或存在腎活檢證實(shí)的慢性移植物腎病。試驗(yàn)所獲得的安全性和療效信息，不支持西羅莫司口服溶液或片劑與鈣調(diào)磷酸酶抑制劑和皮質(zhì)類固醇類長(zhǎng)期聯(lián)合使用，因?yàn)榕c鈣調(diào)磷酸酶抑制劑相比，這種免疫抑制方案與血清脂類代謝異常和腎功能惡化的發(fā)生率增加相關(guān)，而在急性排斥、移植物存活以及患者存活方面對(duì)患者無額外獲益（見【藥代動(dòng)力學(xué)】）。 30、老年用藥在西羅莫司片的臨床試驗(yàn)中，未包括足夠數(shù)量的65歲及以上的患者，以判定這一人群的用藥安全性和療效是否與年輕患者有差異。西羅莫司血谷濃度數(shù)據(jù)提示，對(duì)于老年腎移植患者，不需根據(jù)年齡來調(diào)整劑量。年輕患者和老年患者之間的響應(yīng)差別沒有進(jìn)行鑒定。總體來說，對(duì)于老年患者的劑量選擇應(yīng)謹(jǐn)慎，考慮到老年人肝功能和心功能的減弱或者其他合并癥或合用其他藥物的發(fā)生頻率較高，通常從劑量范圍的低端開始治療。 31、藥物過量雖然曾收到西羅莫司服用過量的報(bào)道，但這方面的經(jīng)驗(yàn)仍有限。一般來說，藥物過量所產(chǎn)生的不良反應(yīng)與【不良反應(yīng)】章節(jié)中所列舉的相一致。對(duì)所有服用過量的病例，均應(yīng)采取一般性支持治療措施。根據(jù)西羅莫司水溶性差而與紅細(xì)胞結(jié)合率高的特點(diǎn)，可以預(yù)計(jì)透析不能有效地排出本藥。小鼠和大鼠的急性口服致死劑量超過800mg/kg。