他克莫司

苯磺酸氨氯地平分散片

本品各類制劑的主要成份為他克莫司。

本品主要成份為苯磺酸氨氯地平。

華北制藥華勝有限公司

南通久和藥業有限公司

國藥準字H20163063

國藥準字H20080298

他克莫司膠囊：用于肝臟或腎臟移植。

(1)高血壓。可單獨使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物合用。(2)慢性穩定性心絞痛及變異型心絞痛。可單獨使用本品治療也可與其它抗心絞痛藥物合用。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 他克莫司膠囊： 1、推薦的劑量僅供參考，治療過程中應根據患者個體需求進行本品的劑量調整。 2、如患者情況允許口服，應盡早開始口服本品。在一些肝移植患者，本品可以通過鼻飼來口服給藥。本品通常與其他免疫抑制藥物一起使用，亦出現有單獨使用本品的個例報道。本品不能與環孢素并用。如出現排斥反應或不良事件發生，需考慮更改免疫抑制治療方案。 3、在維持治療階段，建議持續使用本品來維持移植物的存活。如患者病情惡化（如出現急性排斥反應的征兆），應考慮改變免疫抑制劑用藥方案。多種方案均可用于控制排斥反應，如增加類固醇激素用量、加用短期的單克隆或多克隆抗體、增加本品的用量。 4、如出現中毒征兆（如明顯的不良事件），應減少本品的用量。并應告訴患者，在未經主管醫師同意的情況下，不應擅自減量。在移植術后患者的情況改善期內，本品的藥代動力學可能會發生改變，需要調整本品的劑量。 5、全血濃度的監測：血藥濃度監測頻率需根據臨床的需要，一般而言，因其半衰期長，無需每日測定血藥濃度。一般推薦在術后早期、劑量調整后、從其它免疫抑制劑轉換為本品、合并用可能發生藥物相互作用的藥物后進行血藥濃度的測定。臨床研究表明，若全血濃度維持在20mg/ml以下，大部分患者耐受良好。若血藥濃度低于限量且患者臨床狀況良好，則無須調整劑量。 6、成人術后接受口服本品治療的推薦起始劑量：對肝移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.1-0.2mg/kg，分兩次口服，術后6小時開始用藥。對腎移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次口服，術后24小時內開始用藥。 7、對傳統免疫抑制劑治療無效的排斥反應：對發生了排斥反應，且傳統免疫抑制劑治療無效的患者，應開始給予本品治療，推薦的起始劑量同首次免疫抑制劑量水平?；颊哂森h孢素轉換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環孢素的血藥濃度過高，應進一步延緩給藥時間。肝功能不全的患者：對術前及術后肝損的患者必須減量，如早期移植物失功。腎功能不全的患者：根據藥代動力學原則無須調整劑量。然而建議應仔細監測腎功能，包括血清肌酐值，計算肌酐清除率及監測尿量。血液透析不能減少本品的血中濃度。 8、服藥方式：每日服藥兩次（早晨和晚上），最好用水送服。建議空腹，或者至少在餐前1小時或餐后2-3小時服用。如必要可將膠囊內容物懸浮于水，經鼻飼管給藥。若患者臨床狀況不能口服，首劑須靜脈給藥。 他克莫司緩釋膠囊： 口服，一日一次，清晨服用。應空腹或至少在飯前1小時或飯后2-3小時服藥。本品從泡罩包裝取出后應立即用水送服。若清晨忘記服藥，應當天迅速補服，不要在第二天同時服用兩倍劑量。不慎、無意或不在監督的情況下，他克莫司膠囊或緩釋制劑之間轉換治療是不安全的。這將導致移植物排斥或增加不良反應發生，包括他克莫司全身暴露量差異而導致的過低或過度免疫抑制?；颊邞敱３炙四締我粍┬图跋鄳娜談┝糠桨高M行治療。如需改變劑型或治療方案，應當在專業醫師密切監督下進行。在劑型任何轉換后，均要對治療藥物實施監測和劑量調整，以確保他克莫司全身暴露量前后一致。 1、給藥時限：為抑制移植物排斥反應，患者需長期服用免疫抑制劑，因此本品口服給藥期限不能設定。 2、給藥劑量：下面推薦的起始劑量僅供參考。本品在移植術后與其他免疫抑制劑合并給藥，作為常規用藥途徑。給藥劑量依賴于免疫抑制方案有不同的選擇。通常應對患者進行血藥監測，評估患者臨床移植5排斥癥狀和對藥物耐受性，基于評估結果確定本品個體給藥劑量。如果排斥反應的臨床癥狀很明顯，則要考慮改變免疫抑制方案。穩定的患者，由他克莫司膠囊（一日2次）轉換本品給藥（一日1次），則日總劑量比為1：1（mg：mg），依照全身他克莫司暴露量（AUC0-24）本品大約比他克莫司膠囊低約10%。比較本品與他克莫司膠囊兩種劑型，他克莫司血藥谷濃度（C24）與全身暴露量（AUC0-24）的關系是相似的。由他克寞司膠囊轉換為本品治療時，應在轉換前或轉換后對他克莫司血藥谷濃度進行監測，并持續到轉換后的兩周內，為保持全身暴露量的一致性則要做劑量調整。 （1）初次腎臟和肝臟移植的患者：本品與他克莫司膠囊相同劑量比較，其AUC0-24值在第一天和第三天分別低于30%和50%。第四天，無論是腎移植或肝移植的患者，兩種劑型的AUC0-24治值（血藥谷濃度測定），相似。在移后給予本品的頭兩周推薦定期嚴密監測血藥谷濃度，以確保在移后體內藥物濃度迅速達到預期水平。他克莫司是低清除率的藥物，在達到穩態血藥濃度前需要幾天時間進行本品的劑量方案調整。本品應在術后數小時內立即給藥，如患者無條件立即口服，則應用他克莫司靜脈給藥，劑量大約為推薦口服劑量的1/5。成人術后接受本品治療推薦起始劑量腎移植患者，預防排斥起始劑量為按體重每日0.15-0.3mg/kg，每天清晨口服，于手術后24小時內開始給藥。移植術后的劑量調整通常在腎移植或肝移植術后階段降低本品給藥劑量，某些情況下可行的辦法為撤除聯合的免疫抑制劑，只保留本品單獨治療。移植后病人的情況改善，可能改變他克莫司的藥代動力學，則須對劑量做調整。 （2）他克莫司膠囊治療的病人轉換為本品治療的推薦劑量以他克莫司膠囊治療（1日2次給藥）的患者轉換為本品治療（1日1次給藥）必須按日總劑量1：1（mg：mg）轉換。轉換藥物后，應監測他克莫司的血藥谷濃度，如有需要應進行劑量調整，以確保相似的全身血藥水平。維持治療多種方案均可用于控制排斥反應，如增加本品劑量、補充激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體。如果毒性癥狀很顯著（見不良反應部分）則本品的劑量需進行減量。 （3）腎臟或肝臟移植狀況穩定的患者由其他的免疫抑制劑轉換為本品治療時，腎移植患者推薦的起始劑量為每日0.06-0.6mg/kg，全血谷濃度維持范圍為5-10ng/ml；肝移植患者推薦的起始劑量為每日0.03-0.11mg/kg，全血谷濃度維持范圍為2-10ng/ml。 特殊患者的劑量週整肝損傷的患者:嚴重肝臟損傷的病人必須降低給藥劑量，以保持血藥谷濃度在推薦的目標范圍內。 （4）腎損傷的患者：他克莫司的藥代動力學不受腎功能的影響，因此不需要進行劑量調整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦進行詳細腎功能監測（包括血清肌酐值、肌酐清除率計算、尿量監測）。 （5）環孢霉素轉換為本品治療的患者：以環孢霉素為基礎治療的患者轉換為本品治療時，要特別注意，轉換前需考慮病人的環孢霉素血藥濃度和臨床條件。如果環孢霉素血濃度呈上升趨勢則要延遲轉換，一般轉換為本品治療應當在中斷環孢霉素給藥后的12-24h后，對環孢霉素血藥濃度監測也應在轉換后繼續進行，因環孢霉素的清除可能受到影響。 （6）性別差異：在給藥劑量相同的條件下，男性和女性的血藥谷濃度無異。推薦的全血谷濃度監測臨床上用藥主要基于對每個患者移植物排斥和耐受性的臨床評估，輔助以他克莫司全血藥谷濃度監測。 3、目前有幾種免疫用于測定他克莫司全血藥谷濃度以優化給藥劑量。應當將臨床測的濃度值與文獻發表的濃度值進行比較，來評估所的測定方法。在目前的臨床實踐中，采用免疫測定法監測全血濃度。本品和他克莫司膠囊兩種劑型。他克莫司血藥谷濃度（C24）和全身暴露（AUC0-24）的關系是相似的。移植后階段應監測他克莫司血藥谷濃度，每個給藥間隔的24h后測定本品的血藥谷濃度。推薦在移植術后最初2周頻繁監測血藥谷濃度，在維持治療階段定期的進行血藥監測。當由他克莫司膠囊轉換為本品時、劑量調整、免疫抑制方案變化、合并給藥等可能改變他克莫司全血濃度的情況，均應監測他克莫司血藥谷濃度，血藥濃度監測的頻率應基于臨床的需要。因本品是低清除率的藥物，在血藥濃度達穩態前，要用幾天時間對本品劑量方案調整。臨床研究分析表明，他克莫司血藥谷濃度保持低于20ng/ml的條件下，大多數患者均能夠達到治療目的。因此當說明全血濃度時，要充分考慮患者個體的臨床條件。結合臨床試驗結果及文獻報道，建議肝移植患者移植術后早期血藥谷濃度范圍為6-15ng/ml，維持治療階段血藥谷濃度范圍為2-10ng/ml。腎移植患者移植術后早期血藥谷濃度范圍為10-15ng/ml，維持治療階段血藥谷濃度范圍為5-10ng/ml。 他克莫司滴眼液：應充分搖勻后使用，通常為一次1滴，一日2次滴眼。 他克莫司軟膏： 1、成人：0.03%和0.1%他克莫司軟膏，在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續至特應性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。本品不應采用封包敷料外用。 2、兒童：0.03%他克莫司軟膏，在患處皮膚涂上一薄層本品，輕輕擦勻，并完全覆蓋，一天兩次，持續至特應性皮炎癥狀和體征消失后一周。封包療法可能會促進全身性吸收，其安全性未進行過評價。本品不應采用封包敷料外用。 他克莫司注射液： 本品的治療需要在配備有充足實驗設備和人員的條件下密切監測。只有在免疫抑制治療和移植患者管理方面有經驗的醫師才可處方本品和改變免疫抑制治療方案。以下推薦起始劑量僅作一般指導。普樂可復給藥劑量主要基于對個體患者排斥和耐受性的臨床評價輔以血藥濃度監測（參見以下推薦目標全血谷濃度）。如果排斥反應臨床癥狀明顯，則應考慮改變免疫抑制治療方案。 普樂可復可通過靜脈或口服給藥。通常先口服給藥，必要時將膠囊內容物懸浮于水中，鼻飼給藥。（一些移植研究機構報告了鼻飼給藥。）所選免疫抑制方案的不同而改變。 1、給藥方法： （1）本品只能用5%w/v葡萄糖注射液和生理鹽水稀釋后方可用于靜脈輸注。 （2）稀釋后溶液的濃度應在0.004-0.100mg/ml范圍內。24小時總輸液量應在20-250ml范圍內。 （3）稀釋后溶液不能用于靜脈推注。稀釋時，本品不能與其他藥品混合。 （4）PVC塑料能吸附他克莫司。用于本品配制和給藥的導管，注射器和其他設備都不能含有PVC。 （5）他克莫司在堿性條件下不穩定。與本品稀釋后溶液混合后可產生明顯堿性溶液的藥物（如阿昔洛韋和更昔洛韋），應避免與本品合用。 （6）用5%w/v葡萄糖注射液或生理鹽水在聚乙烯、聚丙烯或玻璃瓶中稀釋本品，不能在PVC容器中稀釋本品。使用的溶液應無色透明。 （7）安瓿中未用完的本品或未用完的稀釋后溶液應立即處理，避免污染。 2、給藥時限：只要患者情況允許，應盡早從靜脈給藥轉為口服給藥。靜脈給藥治療時間不能超過7天。 3、劑量推薦： （1）成人術后接受本品靜脈治療的推薦起始劑量： ①對肝移植患者，靜脈初始推薦劑量應為每日按體重0.01-0.05mg/kg持續輸注，并超過24小時。已有的使用劑量在0.01-0.10mg/kg/日，術后約6小時開始使用?；颊咔闆r允許應盡快轉為口服用藥，口服初始劑量應為按體重每日0.10-0.20mg/kg，分兩次服用。 ②對腎移植患者，口服初始劑量應為按體重每日0.15-0.3mg/kg，分兩次服用。如果患者臨床情況不允許口服，則采取靜脈給藥，起始劑量為每日按體重0.05-0.10mg/kg，術后24小時內持續輸注，患者情況允許即轉為口服給藥。 （2）移植術后的劑量調整： 通常在移植術后降低本品的給藥劑量。某些情況下可停止聯合免疫抑制治療而改用普樂可復單獨治療。移植后患者情況的改善可能改變他克莫司的藥代動力學，可能需要進一步調整劑量。 （3）治療排斥反應： 增加本品的劑量、補充類固醇激素治療、介入短期的單克隆或多克隆抗體都可用于控制排斥反應。如果出現中毒征兆（如明顯的不良反應-見不良反應），可能需要減少本品的劑量。 由其他治療轉換為普樂可復治療，應以推薦的術后口服起始劑量開始治療。 （4）患者由環孢素轉換成本品，本品的首次給藥間隔時間不超過24小時。如果環孢素的血藥濃度過高，應進一步延緩給藥時間。 （5）特殊人群劑量調整： ①肝損傷患者：對于嚴重肝損傷患者可能需要降低劑量以維持全血谷濃度在推薦的目標范圍內。 ②腎損傷患者：他克莫司藥代動力學不受腎功能影響，因此不需要進行劑量調整。然而由于他克莫司潛在的腎毒性，推薦對腎功能進行嚴密監測（包括連續的血肌酐濃度、肌酐清除率計算和尿量監測）。 ③兒童患者：參見“兒童用藥”項下。 ④老年患者：參見“老年用藥”項下。 4、推薦的目標全血谷濃度： （1）給藥劑量主要基于對每位患者排斥反應和耐受性的臨床評估。他克莫司屬于治療窗狹窄的藥物，治療劑量和中毒劑量相當接近，且個體間和個體內差異大，因此，移植術后應該監測他克莫司的全血谷濃度。 （2）目前有一些免疫測定方法用于測定他克莫司全血濃度包括半自動微粒酶免疫測定法（MEIA），以優化給藥。將臨床測得的個體濃度值與文獻發表的濃度值比較時，應慎重并考慮所選的測定方法。在目前臨床實踐中，用免疫測定方法來監測全血濃度。 （3）口服給藥時，應在給藥后約12小時左右即在下次給藥前測定谷濃度。全血谷濃度監測頻率根據臨床需要而定。由于普樂可復為低清除率藥物，調整劑量并維持數日，直至血藥濃度達穩態方可進行下一次調整。 （4）肝移植患者：臨床實踐中理想的監測時間為開始服用后的第2天或第3天，移植術后的前1-2周，每周平均監測3次，以后逐漸減少，第3-4周每周2次，第5-6周每周1次，第7-12周每2周1次。維持治療期應定期監測。 （5）腎移植患者：移植術后的前1-2周，每周平均監測1-2次，以后逐漸減少，第3-4周每周1次，第5-12周第2周1次。維持治療期應定期監測。 （6）特殊情況下，如肝功能改變，出現副作用、使用能改變他克莫司藥代動力學的藥物等時，必須增加監測頻率。應在劑量調整、免疫抑制方案改變或與其他可能改變他克莫司全血谷濃度的藥物一同服用后監測他克莫司全血谷濃度。 5、臨床研究分析表明，他克莫司全血谷濃度維持在20ng/ml以下，大多數患者臨床狀況可控。因此當說明全血濃度時要考慮患者的臨床狀況。 （1）肝移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為10-15ng/ml，第2-3個月為7-11ng/ml，3個月后為5.0-8.0ng/ml并維持。 （2）腎移植患者：術后1個月內目標全血谷濃度為6-15ng/ml，第2-3個月為8-15ng/ml，第4-6個月為7-12ng/ml，6個月后為5-10ng/ml并維持。

1.治療高血壓：初始劑量為5mg，每日一次，最大劑量為10mg，每日一次。虛弱或老年患者、伴有肝功能不全患者初始劑量為2.5mg，每日一次；此劑量也可為原使用其它抗高血壓藥物治療需加用本品治療的劑量。劑量調整應根據患者個體反應進行。一般的劑量調整應在7-14天后開始進行。如臨床需要，在對患者進行嚴密觀測后，可更快地開始劑量調整。2.治療心絞痛：初始劑量為5-10mg，每日一次，老年及肝功能不全的患者建議使用較低劑量治療，大多數人的有效劑量為10mg/日。

下列情況禁用：對本品任何成份過敏者；對其他大環內酯類藥物過敏者；妊娠期婦女。

詳見說明書。

孕婦及哺乳期婦女用藥：對孕婦用藥缺乏相應的研究資料，但根據動物試驗結果，本品只在非常必要時方可用于孕婦。尚不知本品能否通過乳汁分泌，服藥的哺乳期婦女應中止哺乳。兒童用藥：尚無本品用于兒童患者的資料。老年用藥：本品血藥濃度的達峰時間在老年和年輕患者中是相似的，老年患者曲線下面積（AUC）增加和消除半衰期的延長使消除率有下降趨勢。有報導在接受相似劑量的氨氯地平時，老年患者具有與年輕患者相同的良好耐受性。因此，老年患者可用正常劑量。但開始宜用較小劑量，再漸增量為妥。

他克莫司膠囊：用于肝臟或腎臟移植。

(1)高血壓。可單獨使用本品治療也可與其它抗高血壓藥物合用。(2)慢性穩定性心絞痛及變異型心絞痛?？蓡为毷褂帽酒分委熞部膳c其它抗心絞痛藥物合用。

他克莫司膠囊/他克莫司注射液： 1、由于大部分用藥者存在有嚴重的疾病和同時并用許多其它藥物，常很難確定與免疫抑制藥物有關之不良反應。 2、有證據顯示，下列許多藥物不良反應是可逆轉的，并且可經由劑量降低而改善。和靜脈給藥相比，口服給藥發生不良反應的頻率明顯地較低。下列藥物不良反應乃是依據身體系統及其發生頻率來編排的。 （1）心血管系統-經常性：高血壓。偶發性：心絞痛、心悸、滲液（例如心包積液、胸膜積液）。 （2）罕見性：包含休克之低血壓、心電圖異常、心律失常、心房/心室纖顫以及心跳停止、血栓靜脈炎、出血（例如胃腸道、大腦）、心力衰竭、心臟擴大、心跳緩慢、心室和/或室間隔肥大（包括心肌?。?。 （3）特異性：血栓、栓塞（例如肺栓塞）、缺血（例如大腦）、梗塞（例如心肌、腎、腦）、昏厥、心包炎、血管疾病。 （4）神經/感覺系統-經常性：震顫、頭痛、失眠、知覺失常、視覺失常（例如白內障、弱視）。偶發性：抑郁、神經病變、神經過敏、焦慮、緊張、情緒不穩、健忘、腦病變。罕見性：偏頭痛、精神混亂、昏眩、反應降低、嗜睡、幻覺、多夢及思維異常、激動、精神異常、青光眼、聽覺障礙（例如耳鳴、耳聾）、畏光。 （5）特異性：麻痹（例如四肢癱瘓）、昏迷、抽搐、遲鈍、言語失常（例如失語癥、發音障礙）、反射失常、敵意、視網膜病變、皮質性眼盲、味覺喪失。腎臟-經常性：腎功能異常（如血肌酐升高、尿素氮及尿量的增加或減少）。偶發性：腎組織受損（如腎小管壞死）。罕見性：透析依賴性腎功能衰竭、蛋白尿、血尿、腎水腫。特異性：溶血性尿毒癥、腎小球病（腎小球炎、腎炎）。 （6）消化系統-經常性：便秘、腹瀉、惡心。偶發性：膽管炎、嘔吐、肝功能異常、黃疸、體重及食欲改變、發炎性癥狀、胃腸道功能失常（例如消化不良）。罕見性：肝組織受損（例如硬化、壞死）、吐血、腸阻塞、腹水、吞咽困難。特異性：胰腺炎、肝腫大、肝衰竭、膽管變形。代謝及電解質-經常性：高血鈣、高血糖、低血磷。偶發性：糖尿病、酸/堿平衡失調、血量過多癥、低血鉀、高尿酸血癥（包括痛風）、淀粉酶增加。罕見性：血液中鎂離子、鈣離子、蛋白質、鈉離子濃度降低；血中鈣離子、磷酸鹽濃度增加、脫水；高血脂癥、低血糖。特異性：高血鎂、肌酸磷酸激酶增加。骨骼與肌肉-偶發性：抽筋。罕見性：骨質疏松。特異性：肌肉無力、缺血性骨壞死、關節炎、肌病變。 （7）呼吸系統-偶發性：肺功能損傷（例如呼吸困難）、肺萎陷。罕見性：氣喘。特異性：呼吸衰竭、肺纖維化。皮膚-偶發性：脫毛、瘙癢、出汗、皮疹、光過敏。罕見性：男性女乳癥、多毛癥、蕁麻疹。特異性：紅斑（例如結節紅斑）。血液及淋巴系統-經常性：白細胞增生。偶發性：白細胞減少、貧血（例如再生不良性、溶血性）。罕見性：血小板減少、脾腫大、嗜酸性白血球過多、血小板增多癥。特異性：凝血異常、骨髓抑制、血小板減少性紫癜。 （8）其它-偶發性：不同器官系統（例如中樞神經、呼吸、心血管）水腫、局部疼痛（例如關節痛、神經痛、腹痛、胸痛）、無力、發燒。特異性大小便失禁、前列腺異常、甲狀腺及甲狀旁腺異常。惡性腫瘤-已知惡性腫瘤會發生在免疫抑制治療中。他克莫司治療中曾有特異性之病例被報告會發生良性及惡性腫瘤（例如淋巴及骨髓的上皮及間葉組織）。自身免疫疾病-接受他克莫司的病患中曾有特異性病例發生自身免疫反應（例如血管炎、Lyell綜合征、Stevens-Johnson綜合征）。過敏反應-使用他克莫司治療的特異性病例中有過敏反應及非抗體產生過敏性反應，例如發紅、瘙癢及非抗體產生過敏性休克等。感染-如同其它的免疫抑制藥物，接受他克莫司治療的病患對病毒、細菌、霉菌和/或原蟲感染的可能性會增加。總體而言，接受他克莫司治療的病患常有報告發生感染。先前已存在的感染癥狀可能將會惡化。全身性（敗血癥）和局部性（膿腫、肺炎）感染皆可能發生。如果他克莫司和其它免疫抑制藥物一同給予時，過度免疫抑制的危險性將增加。 他克莫司緩釋膠囊： 由于患者嚴重的基礎疾病且經常并用多種藥物，與免疫抑制劑相關的不良反應通常很難確立。有證據表明下述許多不反應均為可逆性，劑量降低后可減輕或消失。下述不良反應按系統分類，同一系統內按不良反應出現頻率排序，按發生頻分為：頻發（≥1/10）、常見（≥1/100）根據一日2次使用01%濃度的本品結果記載了不良反應。但是，“發生率不詳”項中包含有最長5年的長期用藥試驗及其他用法的試驗（001%濃度制劑以及0.03%濃度制劑的試驗,給藥次數超過一日2次的試驗）以及使用結果調查時出現的不良反應。 注：在發現不良反應時應采取中止用藥等適當的處置。 他克莫司軟膏： 1、在分別有12例和216例健康志愿者參加的臨床研究中，未發現藥物具有光毒性和光致敏性。在對198例健康志愿者進行的接觸致敏研究中，有一例出現接觸致敏的跡象。 2、在上表（詳見說明書）所列的臨床試驗中發生率介于0.2%并小于1%的其它不良事件包括視力異常、膿腫、類過敏反應、貧血、厭食、焦慮、關節炎、關節病、膽紅索血癥、瞼炎、骨失調、乳腺良性增生、粘液礁炎、白內障、胸痛、寒戰、大腸炎、結膜水腫、便秘、抽筋、皮膚念珠菌病、膀胱炎、脫水、頭昏眼花、干眼、口干/鼻干、呼吸困難、耳部不適、瘀癍、水腫、鼻出血、眼痛、癤病、胃炎、胃腸不適、疝氣、高膽固醇血癥、滲透壓增高、甲狀腺機能減退、關節不適、喉炎、白斑病、肺部異常、不適、偏頭痛、念珠菌病、口腔潰瘍、指甲不適、頸痛、良性腫瘤、口腔念珠菌病、外耳炎、光敏反應、直腸不適、脂溢性皮炎、皮膚癌、皮膚脫色、皮膚過度生長、皮膚潰瘍、口腔炎、肌腱不適、思維異常、齲齒、發汗、昏厥、心動過速、味覺異常、意外妊娠、陰道念珠菌病、陰道炎、瓣膜性心臟病、血管擴張、眩暈。 3、上市后的不良反應： 下列不良反應是普特彼軟膏批準上市后發現的，由于這些不良反應是來自于不確定人群的自發報告，尚無法可靠地估計其發生率或者建立與用藥之間的因果關系。 （1）中樞神經系統：癲癇發作。 （2）腫瘤：淋巴瘤、基細胞癌、鱗狀細胞癌、惡性黑色素瘤。 （3）感染：大皰膿皰病、骨髓炎、敗血病。 （4）腎：伴有或沒有內塞頓綜合征（魚鱗病樣紅皮?。┑牟∪思毙阅I衰、腎功能不全。 （5）皮膚：紅斑痤瘡。

他克莫司膠囊/他克莫司緩釋膠囊/他克莫司注射液： 1、本品治療應在醫學人員及精密的實驗設備監測下進行。本品僅是處方藥，免疫抑制治療方案的任何調整均應由有免疫抑制治療經驗及對器官移植患者有管理經驗的醫師進行。已觀察到有給藥錯誤，包括不慎、無意或不在監督的情況下，在他克莫司膠囊或緩釋制劑之間轉換用藥。這會導致嚴重的不良反應，包括移植物排斥或其他的可能導致體內他克莫司濃度過高或過低的不良反應?；颊邞敱３忠运四締蝿┬徒o藥及相應的日劑量。如果要進行劑型或給藥方案的任何改變，均應在移植專家的嚴密監督下進行。對治療由其他免疫抑制劑產生耐受的移植排斥，本品還沒有相關的臨床數據證實。對成年患者心臟移植后排斥預防以及對兒童移植患者，本品還沒有相關的臨床數據證實。在移植術后初期，對下列參數應作常規監測：血壓、心電圖、神經和視力、血糖濃度、血鉀及其他電解質濃度、肝功能和腎功能檢查、血液學參數、凝血值、血漿蛋白。若上述參數發生了有臨床意義的變化，應重新調整本品的劑量。 2、本品不能與環孢霉素合用。要特別留意前期給予環孢霉素后轉換為本品的患者。某些植物制劑，如土連翹，可能致他克莫司血濃度下降，應避免與本品同服。腹瀉能顯著地改變血液中他克莫司的濃度，在腹瀉階段要進行血藥監測。在以他克莫司膠囊治療者中觀測到心室肥大或隔膜肥大、報道為心肌病的情況，但均較罕見，這點對本品也應相同。在他克莫司血藥谷濃度比推薦最大值還高的條件下發生的上述癥狀，劑量降低后大多數病例可恢復。觀察到增加臨床風險的其他因素包括早先存在的心臟疾病、皮質類固醇的使用、高血壓、腎臟和肝臟功能障礙、感染、高血容量、水腫。相應地，必須對接受免疫抑制劑高風險患者進行監測，其流程如下： （1）在移植前和移植后使用超聲波心動描記或ECG（例如，起初在3個月，然后在9-12個月）。如果有不正常情況發生，應降低本品治療劑量，或者是考慮使用其他的免疫抑制劑進行治療。他克莫司可能延長QT間期，但同時缺乏有力證據證實其能引起扭轉型室性心動過速。應留意被診斷或懷疑為先天性長QT綜合征的病人。有報道以他克莫司治療的病人可發展為EBV相關的淋巴增生癥。 （2）合用免疫抑制劑，例如與抗淋巴細胞抗體同時服用，可增加EBV相關的淋巴增生癥風險。對EBV-病毒殼體抗原（VCA）反應陰性的病人，有報道認為其發展為淋巴增生癥的風險增加。因此，對于這類病人，在應用本品治療前先進行EBV-VCA血清學確證。而治療階段推薦進行EBV-PCR精細監測。陽性的EBV-PCR監測可能要持續數月，至本質上不再暗示有淋巴增生疾病或淋巴瘤的可能。與其他的免疫抑制劑合用具有潛在的皮膚惡性腫瘤的風險，患者應穿上保護性的衣物，涂抹防曬因子高的護膚品，以限制陽光和紫外光暴曬。與其他潛在的免疫抑制劑合用，發生繼發性腫瘤的風險還不可知。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，發生條件致病菌（細菌、真菌、病毒、原蟲）感染的風險增加，其中主要有BK病毒有關腎病，JC病毒相關的進行性多病灶腦白質?。≒ML）。這些感染通常與高劑量的免疫抑制劑使用相關，能導致嚴重的或致命的不良反應，因此醫生應當考慮對免疫抑制治療的患者施行鑒別診斷，以發現可能的腎功能或神經系統惡化。以免疫抑制劑治療的患者包括本品，也有報道發展為可復性后部腦病綜合征（PRES）。 （3）如果服用他克莫司的患者表現有PRES的癥狀，例如，頭痛、精神狀態改變、癲瘸發作、視力干擾，應立即通過檢查（如，MRI）確認。如果診斷為PRES，則建議充分進行血壓和癲瘸的控制，以及立即中斷藥物治療等措施。大多數患者在采用合適的治療措施后能夠完全恢復。由于本品輔料中含有乳糖，因此要特別留意患有半乳糖不耐癥、Lapp乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收障礙等罕見遺傳疾病的患者。他克莫司能干擾視力和神經系統，如果本品與酒精同服，這種影響將被加劇。因此服用本品的患者不應駕車或操作危險機械。本品應遠離兒童保存。提醒患者勿誤食干燥劑。 3、孕婦及哺乳期婦女用藥：人體試驗數據表明，他克莫司能穿透入胎盤。有限的器官移植患者數據表明，與其他免疫抑制劑相比，沒有證據顯示他克莫司能增加妊娠期和妊娠結果不良反應發生的風險。到目前為止，沒有其他相關的流行病學資料可用。只有當對母親的潛在受益大于對胎兒的潛在危險時，才可以在妊娠期間使用本品。當妊娠期間應用本品治療，推薦在胎兒娩出后監測他克莫司對新生兒潛在的不良事件（特別是對腎臟的影響）。妊娠期間使用本品有引起早產（<37周）和新生兒高血鉀癥（111名新生兒有8名，72%）的風險，這種情況能自發地恢復正常。在大鼠和兔的動物試驗中，在給予對母系有毒性的劑量下他克莫司對胚胎產生毒性。他克莫司能影響雄性大鼠的生殖能力。人體試驗數據表明，他克莫司能分泌入乳汁中。因對新生兒的危害性不能排除，服用本品的婦女要停止哺乳。 4、兒童用藥：目前本品還沒有兒童臨床用藥的經驗。 5、老年用藥：目前還沒有證據表明老年患者需進行劑量調整。 6、藥物過量：藥物過量方面的經驗有限。他克莫司報道較多的是偶然藥物過量。藥物過量的癥狀包括震顫、頭痛、惡心和嘔吐、感染、蕁麻疹、嗜睡、血尿素氮增加、血清肌酐濃度升高、丙氨酸轉氨酶水平升高。本品尚無特定的解毒劑，若發生藥物過量，應采用一般支持療法及對癥治療?；谒四靖叻肿恿?，水溶性差，與血漿蛋白和紅細胞廣泛結合，本品不能通過血液透析而清除。對于個別血漿濃度極高的患者，有報道滲透及透析能顯著降低他克莫司的血濃度。對于口服過量者，如果在短期內進行洗胃及使用吸附劑（如活性碳）可能會有幫助。 他克莫司滴眼液： 1、重要的基本注意事項： （1）應在對春季角結膜炎治療具有豐富經驗的醫生指導下使用本品。 （2）由于使用本品可能導致感瓣或者感梨惡化，在與其他具有免疫抑制作用的藥品聯合用藥時，其發生感染或者感染思化的可能性會更高，因此使用時應充分注意。 （3）由于在本品使用后出現眼部灼熱感、眼刺激寄不良反的發生率較高，故應對患者進行說明。 （4）長期使用本品時，應進行充分的觀、不能隨意用藥，另外，出現異常時，要采取中止用藥等適當的措施。 （5）青光眼患者用藥時，由于本品有致眼壓升高的情況；因此在本品給藥期間應定期檢查眼壓。 2、使用方面的注意事項： （1）給藥途徑：本品僅用于滴眼。 （2）給藥時： ①指導意者在滴眼后1-5分鐘一邊閉眼一邊對淚囊部進行按壓。 ②指導患者滴時，一當滴眼液滴到眼瞼皮膚時，要立刻擦除。 ③滴眼時，注意不要讓滴眼瓶的前端直接接觸到眼晴。 ④與其他滴眼液聯合用藥時至少要間隔5分鐘以上再進行滴眼。 ⑤禮氯銨會被吸附到軟性魔跟鏡上，所以佩戴隱形眼鏡的情況下在滴哪前應搞下，并間強的時簡后再進行佩戴。 （3）藥品交付：將藥品交給患者時，指導患者不要取掉滴眼瓶上的薄膜標簽（不包含容器帽的部分）【薄膜標簽具有遮光作用；以保證藥品質量?！?3、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦或者可能懷的婦女禁止用本品。【尚未確立懷孕期的安全性。有報告顯示，動物試驗中（兔經口給藥）發生致畸作用、胎性毒性。】 （2）哺乳期婦女應慎用本品，如在充分權衡利弊后擬使用本品，則用藥期間應避免哺乳。（藥物有向母乳中分布的可能） 4、兒童用藥：對于早產兒、新生兒；嬰兒以及不滿6歲幼兒的用藥的安全有效性尚未確立（無使用經驗）。 5、老年用藥：通常情況下，老年人的生理機能降低，應給予注意。 6、藥物過量：未進行該項實驗且無可靠參考文獻。 他克莫司軟膏： 1、在動物研究中持續全身性使用鈣調磷酸酶抑制劑以產生持續的免疫抑制，以及移植病人接受全身性給藥，均可增加感染、淋巴瘤以及皮膚惡性腫瘤的危險性。這些危險性與免疫抑制的強度和時間有關。基于以上信息以及作用機理，外用鈣調磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏的潛在危險性應引起注意。 2、雖然因果關系并未建立，但有報道接受外用鈣調磷酸酶抑制劑、包括普特彼軟膏治療的病人罕有發生皮膚惡性腫瘤和淋巴瘤的病例。因此：普特彼軟膏不應用于免疫受損的成人和兒童。如果特應性皮炎的癥狀和體征在6周內未改善，病人應由醫療服務提供者進行再檢查，并確認診斷（見注意事項：一般）。 3、普特彼軟膏非連續使用一年以上的安全性尚未建立。長期應用普特彼軟膏的安全性尚不清楚。極個別人在應用普特彼軟膏后發生了癌癥（如皮膚癌或淋巴瘤），但是，沒有證據表明與普特彼軟膏有關。正因如此，指導病人：不要長期連續應用普特彼軟膏。只在濕疹受累的皮膚區域應用普特彼軟膏。不要將普特彼軟膏用于2歲以下的兒童。 4、一般注意事項： （1）普特彼軟膏應避免用于可能惡化的皮膚病和惡性皮膚病。一些惡性皮膚病，如皮膚T細胞淋巴瘤可能很像特應性皮炎。 （2）不推薦使用普特彼軟膏治療內塞頓綜合征或其他皮膚病患者，因為可能會增加他克莫司的全身性吸收。普特彼軟膏對彌漫性紅皮病患者治療的安全性尚未建立。 （3）外用普特彼軟膏可能會引起局部癥狀，如皮膚燒灼感（灼熱感、刺痛、疼痛）或癌癢。局部癥狀最常見于使用普特彼軟膏的最初幾天，通常會隨特應性皮炎受累皮膚好轉而消失。應用0.1%普特彼軟膏治療時．90%的皮膚燒灼感持續時間介于2分鐘至3小時（中位時問為15分鐘）之間．90%的癌癢癥狀持續時間介于3分鐘至10小時（中位時間為20分鐘）之間。（見不良反應）。 （4）細菌和病毒性皮膚感染：普特彼軟膏在臨床上對感染性特應性皮炎的安全性和有效性未進行過評價。在開始使用普特彼軟膏治療前，應首先消除治療部位的感染灶。特應性皮炎患者易患淺表皮膚感染，包括皰疹性濕疹（Kaposi水痘樣疹），使用普特彼軟膏治療可能會增加帶狀皰疹病毒感染（水痘或帶狀皰疹），單純皰疹病毒感染或皰疹性濕疹發生的風險。 （5）淋巴結病患者：在臨床研究中，13494例病人中有112例報告有淋巴結?。ㄕ?.8%），通常與感染有關（尤其是皮膚感染）．在給予相應抗生索治療后緩解。這112例患者中大多數有明確的病因，或最終消退。接受免疫抑制劑治療（例如全身性使用他克莫司）的器官移植患者發生淋巴瘤的危險性增加，因此，接受普特彼軟膏治療并出現淋巴結病的患者應調查其淋巴結病的病因。如果沒有明確找到淋巴結病的病因，或患者同時患有急性傳染性單核細胞增多癥，應考慮中斷使用普特彼軟膏。對發生淋巴結病的患者應進一步監察以確保淋巴結病消退。 （6）陽光暴露：在治療過程中，病人應最低限度減少或避免自然或人工日光暴露，即使在皮膚上沒有普特彼時。尚不清楚普特彼軟膏是否干擾皮膚對紫外線損傷的反應。 （7）免疫受損病人：普特彼軟膏對免疫受損病人的療效和安全性未進行過研究。 （8）腎功能不全：據報告罕有上市后接受普特彼軟膏治療的病人發生急性腎衰的病例。全身性吸收更可能發生在表皮屏障受損的病人，特別是體表大面積應用普特彼軟膏者。有腎功能不全傾向的病人應引起注意。 5、患者須知： 患者應如何使用普特彼軟膏： （1）按照處方準確使用普特彼軟膏。 （2）只將普特彼軟膏用于濕疹受累的皮膚區域。 （3）短期應用。必要時可間斷性重復使用。 （4）當濕疹的癥狀和體征，如瘙癢、紅斑和皮膚發紅消失時或達到醫生要求時，停用普特彼軟膏。 （5）在用普特彼軟膏治療后如果濕疹癥狀復發，請聽從醫生的建議。 下列情況應盡快向醫生報告： （6）用普特彼軟膏后癥狀惡化， （7）皮膚感染， （8）治療六周后癥狀未改善。有時其他皮膚病可能看起來像濕疹。 6、為用好普特彼軟膏，建議病人： （1）在應用普特彼前洗手。 （2）在濕疹受累皮膚區域擦一層普特彼軟膏，一日兩次。 （3）使用控制濕疹的癥狀和體征所需的最少量普特彼軟膏。 （4）如果是護理人員給病人應用普特彼軟膏，或者是病人自己非手部應用，在應用普特彼軟膏后請用肥皂和水洗手，這樣可以消除手上殘留的藥物。‘ （5）在剛剛使用普特彼軟膏后不要洗澡、淋浴或游泳，這樣可能會沖掉藥物。 （6）保濕劑可與普特彼軟膏一起使用。但要首先咨詢醫生所用產品是否適合于他們。因為濕疹病人的皮膚可能非常干燥，保持良好的皮膚護理是很重要的。如果要用保濕劑，請在用普特彼軟膏后再用。 7、在使用普特彼軟膏后病人應避免什么： （1）在用普特彼軟膏治療期間不要用紫外線治療、日光燈或曬床。 （2）在用普特彼軟膏治療期間要限制陽光暴露，即使皮膚上沒有藥物。如果病人用藥后需要到戶外去，可穿件寬松的衣服蓋住治療區，避免接觸到陽光。醫生應建議病人用適當的保護免受陽光暴露。 8、不要用繃帶、衣服或縛裹包住治療區的皮膚。病人可以穿正常的衣物。要避免將普特彼軟膏弄進眼睛或嘴巴中。不要吞咽普特彼軟膏。如果病人吞咽了普特彼軟膏，應向其醫生求助。 9、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）致畸作用：妊娠用藥分級C，目前還未對妊娠婦女局部應用本品進行過足夠的適當對照的研究。本品用于懷孕婦女的經驗也非常有限，尚不足以對其在妊娠期間應用的安全性進行評價。對大鼠和家兔進行過全身性服用他克莫司的生殖毒性研究，當給母體口服毒性劑量的藥物時胎兒產生不良反應。在胚胎器官形成階段給家兔口服劑量為0.32和1.0mg/kg的他克莫司（以體表面積計，分別相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍），對母兔產生毒性反應，而且流產率升高。只是在更高劑量組見到有胎兒畸形和發育異常的比例升高。在胚胎器官形成階段給大鼠口服劑量為3.2mg/kg的他克莫司，對母鼠產生毒性反應，并導致后期再吸收增加、產活胎數量減少、幼鼠體重和發育能力降低。在過了胚胎器官形成期后以及在哺乳期間，給妊娠大鼠口服1.0和3.2mg/kg（以體表面積計，相當于人用最大推薦劑量的0.04和0.12倍）的他克莫司，可導致幼鼠體重下降。 （2）未見到雄性或雌性動物生殖能力降低。 （3）未對妊娠婦女全身性應用他克莫司進行過適當對照的研究。他克莫司可通過胎盤，在妊娠期間全身性服用他克莫司會導致新生兒高血鉀和腎功能紊亂。在妊娠期間只有在治療對母親的益處大于對胎兒的潛在危害時，才能使用本品。 （4）雖然局部應用本品后他克莫司的全身吸收相對于全身性用藥來說極少，但已知他克莫司可分泌至乳汁。由于可能會對哺乳嬰兒造成嚴重不良反應，因此應根據藥物治療對母親的重要性來決定是停止哺乳還是停止用藥。 10、兒童用藥： （1）普特彼軟膏不適用于2歲以下的兒童。 （2）普特彼軟膏對正在發育的免疫系統的長期安全性和作用尚不清楚。 （3）對總數達4400例的2-15歲的患者進行了4項研究：一項為12周的隨機賦形劑對照的研究，三項為期一到三年的開放安全性研究，其中2500例患者年齡為2至6歲。這些研究中與應用普特彼軟膏有關的最常見的不良反應為皮膚燒灼感和瘙癢（見不良反應）。與賦形劑組相比，接受普特彼軟膏0.03%治療的患者發生率高的較不常見的不良事件([5%)是水痘帶狀皰疹（多為水痘）及褒皰疹。在開放安全性研究中，不良事件（包括感染）的發生率并沒有隨用藥時間的延長或用藥劑量的增加而增加。在4400例用普特彼軟膏治療的患者中．24例(0.5%)出現皰疹性濕疹。由于2歲以下的兒童患者應用普特彼軟膏的安全性和有效性尚未建立，不推薦此年齡組的病人應用普特彼軟膏。 （4）在一項開放研究中，評價了23例接受0.03%他克莫司軟膏治療的2到12歲的中到重度特應性皮炎患者應用23價肺炎球菌多糖疫苗后的免疫應答情況。所有患者均產生了保護性抗體滴度。與在另一項為期七個月、雙盲，觀察對腦膜炎球菌血清組C的免疫應答的試驗中所見到的結果相似。受試者為2到11歲的中到重度特應性皮炎患者，分為三組，分別為接受0.03%他克莫司軟膏治療組（121例），氫化可的松賦形劑組（111例），正常兒童組（44例）。 11、老年用藥：在III期臨床試驗中，有25例年齡在65歲及以上的患者接受了本品治療。這些患者發生不良事件的情況與其它成年患者一致。 12、藥物過量：本品不能用于口服?？诜酒房沙霈F與全身性應用他克莫司相關的不良反應。一旦誤服，應尋求醫生幫助。

1．警告：極少數患者特別是伴有嚴重冠狀動脈阻塞性疾病的患者，在開始使用鈣拮抗劑治療或增加劑量時，出現心絞痛頻率增加、時間延長和/或程度加重，或發生急性心肌梗塞，其作用機制目前尚不清楚。 2．因本品的擴血管作用是逐漸產生的，服用本品后發生急性低血壓的情況罕有報道。然而對于嚴重的主動脈狹窄患者，當與其它外周血管擴張劑合用時，應引起注意。 3．心衰患者的使用：充血性心衰患者使用鈣拮抗劑應謹慎。在對非缺血引起心衰的病人（NYHA Ⅲ-Ⅳ級）進行的長期、安慰劑對照研究（PRAISE－2）中，雖然心衰加重的發生率與安慰劑相比無明顯差異，但與氨氯地平有關的肺水腫報道有增加。 4．肝功能受損病人的使用：與其它所有鈣拮抗劑相同，本品的半衰期在肝功能受損時延長，但尚未確定本品在這類患者中的推薦劑量。因此，這類患者使用本品應謹慎。 5．腎功能衰竭病人的使用：氨氯地平的血藥濃度改變與腎功能損害程度無相關性，因此，可以采用正常劑量。本品不能被透析。