磷酸氟達拉濱

甲硝唑片

本品主要成分為磷酸氟達拉濱。

本品主要成份為甲硝唑。化學名稱：2-甲基-5-硝基咪唑-1-乙醇分子式：C6H9N3O3分子量：171.16

南京海潤醫(yī)藥有限公司

華中藥業(yè)股份有限公司

國藥準字H20060905

國藥準字H42020388

本品用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。

用于治療腸道和腸外阿米巴病(如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等)。還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 磷酸氟達拉濱片： 口服。推薦的劑量是每日口服磷酸氟達拉濱40mg/m2體表面積，每28天連續(xù)服用5天。磷酸氟達拉濱可以空腹服用或伴食物服用。必須用水吞服，不可嚼服或把藥片弄碎后服用。 注射用磷酸氟達拉濱：靜脈使用。 1、成人：本品應在抗腫瘤治療方面有經(jīng)驗的合格的醫(yī)生監(jiān)督下使用強調(diào)推薦本品只能靜脈給藥。 （1）雖沒有靜脈旁給藥引起重度局部不良反應的病例報導，但是必須避免意外的靜脈旁給藥。推薦的劑置是25mg/m2體表面積的磷酸氟達拉濱，每28天靜脈給藥連續(xù)5天，每個小瓶用2ml注射用水配制，使配制的溶液中含有25mg/ml磷酸氪達拉演。將所需劑量（依據(jù)患者體表面積計算）抽入注射器內(nèi)。 （2）如果是靜脈推注，需再用0.9%生理鹽水10ml稀釋，如果是靜脈輸注，將抽入注射器內(nèi)的所需劑量用0.9%生理鹽水100ml稀釋靜脈輸注。輸注時間30分鐘。 （3）治療持續(xù)的時間取決于治療的效果及患者對藥物的耐受性。對CLL者，磷酸氟達拉濱應一直用到取得最佳治療效果（完全或部分級解通常需6個周期）然后方可停用。 2、腎功能不全：對腎功能不全患者的劑量應作相應的調(diào)整。肌酐清除率為30-70mm時劑量應減少達50%，且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物的毒性。如果肌酐清除率小30ml/min，應禁用本品治療。

1.成人常用量：①腸道阿米巴病，一次0.4-0.6g(一次2-3片)，一日3次，療程7日；腸道外阿米巴病，一次0.6-0.8g(一次3-4片)，一日3次，療程20日。②賈第蟲病，一次0.4g(一次2片)，一日3次，療程5-lO日。③麥地那龍線蟲病，一次0.2g(一次1片)，每日3次，療程7日。④小袋蟲病，一次0.2g(一次l片)，一日2次，療程5日。⑤皮膚利什曼病，一次0.2g(一次1片)，一日4次，療程10日。間隔lO日后重復一療程。⑥滴蟲病，一次0.2g(一次1片)，一日4次，療程7日；可同時用栓劑，每晚05g置入陰道內(nèi)，連用7-10日。⑦厭氧菌感染，口服每日0.6-1.2g，(每日3-6片)分3次服，7-10日為一療程。2.小兒常用量：①阿米巴病，每日按每公斤體重35-50mg/kg，分3次口服，10日為一療程。②賈第蟲病，每日按每公斤體重15-25mg/kg，分3次口服，連服l0日；治療麥地那龍線蟲病、小袋蟲病、滴蟲病的劑量同賈第蟲病。③厭氧菌感染，口服每日按每公斤體重20-50mg/kg。

1、對本品或其所含成份過敏的患者禁用。 2、肌酐清除率小于30ml/min的腎功能不全患者和失代償性溶血性貧血的患者禁用。 3、妊娠及哺乳期婦女禁用。

15-30％病例出現(xiàn)不良反應，以消化道反應最為常見，包括惡心、嘔吐、食欲不振、腹部絞痛，一般不影響治療，神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有頭痛、眩暈，偶有感覺異常、肢體麻木、共濟失調(diào)、多發(fā)性神經(jīng)炎等，大劑量可致抽搐。少數(shù)病例發(fā)生蕁麻疹、潮紅、瘙癢、膀胱炎、排尿困難、口中金屬味及白細胞減少等，均屬可逆性，停藥后自行恢復。

孕婦及哺乳期婦女用藥：孕婦及哺乳期婦女禁用。兒童用藥：參照用法用量。老年用藥：尚不明確。

本品用于B細胞性慢性淋巴細胞白血病（CLL）患者的治療，這些患者至少接受過一個標準的包含烷化劑的方案的治療，但在治療期間或治療后，病情并沒有改善或仍持續(xù)進展。

用于治療腸道和腸外阿米巴病(如阿米巴肝膿腫、胸膜阿米巴病等)。還可用于治療陰道滴蟲病、小袋蟲病和皮膚利什曼病、麥地那龍線蟲感染等。目前還廣泛用于厭氧菌感染的治療。

基于靜脈內(nèi)使用磷酸氟達拉濱的經(jīng)驗，最常見的不良反應有骨髓抑制（白細胞減少、血小板減少和貧血）、發(fā)熱、寒戰(zhàn)和包括肺炎的感染。其它常見的報告事件包括水腫、不適、疲倦、虛弱、周圍神經(jīng)病變、視力障礙、食欲不振、惡心、嘔吐、服瀉、胃炎和皮膚皮疹磷酸氟達拉濱治療的患者中出現(xiàn)過嚴重的機會性感染。已經(jīng)有引起死亡的嚴重不良事件的報導，最常報告的不良事件和與藥物明顯相關(guān)的不良反應按人體系統(tǒng)分類列出如下。它們的發(fā)生頻率（常見≥1%少見≥0%但<1%）是依據(jù)臨床試驗的資料，而沒有考慮與磷酸氟達拉演的因果關(guān)系罕見的不良事件（<0.1%）的發(fā)現(xiàn)主要來自上市后的經(jīng)驗。 1、全身：常見報告有發(fā)熱、寒戰(zhàn)、感染、不適、虛弱和疲倦等癥狀。 2、血液和淋巴系統(tǒng)： （1）在應用磷酸氮達拉濱治療的大多數(shù)病例中都有血液學改變（白細胞減少、血小板減少和貧血）的報告.骨髓抑制可以是嚴重和有累積效應的。磷酸氮達拉濱長時間減少T淋巴細胞計數(shù)的作用可以導致機會性感染的危險性增加，機會性感染包括由于潛伏病毒的活化，如進行性多灶性腦白質(zhì)病。在罕見的病倒中，曾經(jīng)描述過接受磷酸氛達拉濱治療的患者發(fā)生過骨髓增生異常綜合癥（MDS）。這些患者大部分以前，同時或者隨后接受過烷化劑或者放射治療。磷酸氮達拉濱的單獨治療與MDS發(fā)生的風險增高無關(guān)。 （2）在接受磷酸達拉濱治療的患者中少見有顯著的自身免疫疾病的臨床表現(xiàn)見【注意事項】。 3、代謝與營養(yǎng)異常：在接受磷酸氪達拉濱治療的患者中有腫溶解綜合癥的報告，這一合并癥可包括高尿酸血癥、高硝酸血癥、低鈣血、癥代謝性酸中毒、高鉀血癥、血尿、尿酸結(jié)晶尿癥和腎衰、脅腹疼痛和血尿可以是該綜合癥的首發(fā)癥狀。 4、常見有水腫的報告。 5、肝臟和胰腺酶水平的改變少見。 6、神經(jīng)系統(tǒng)：昏迷和焦慮不安罕見精神混亂少見外周神經(jīng)病變常見。 7、特殊感覺：磷酸達拉濱治療的患者常見報告視覺障礙。罕見病例出現(xiàn)過視神經(jīng)炎、視神經(jīng)病變和失明。 8、呼吸系統(tǒng)：常見肺炎發(fā)生與磷酸氮達拉濱治療有關(guān)。伴有呼吸困難和咳嗽癥狀的對磷酸氟達拉濱肺過敏反應肺沒潤肺炎/肺纖維化）少見。 9、消化系統(tǒng)：胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、食欲不振、腹瀉和胃炎常見。有報告用磷酸達拉濱治療的患者發(fā)生主要與血小板減少相關(guān)的胃腸道出血。 10、心血管系統(tǒng)：在磷酸氟達拉濱治療的病者中罕見有發(fā)生心衰和心律失常的病例報導。 11、尿生殖系統(tǒng)：用磷酸氮達拉濱治療的患者罕見有出血性膀胱炎的報告。 12、皮膚及其附鷹器：用磷酸氟達拉濱治療的患者皮膚皮疹常有報導。 13、罕見的病例發(fā)生Stevens-Johnson綜合癥或毒性表皮壞死溶離（Lycll，s綜合癥）。

1、注意神經(jīng)毒性在急性白血病患者的劑量范圍研究中，發(fā)現(xiàn)使用高劑量的磷酸氟達拉濱與重度的神經(jīng)毒作用相關(guān)。包括失明、昏迷和死亡。靜脈內(nèi)應用約比CLL推薦治療劑量高4倍的磷酸氟達拉濱（96mg/m2/天，5-7天）的患者中，36%出現(xiàn)了重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性。而在接受CLL推薦劑量范圍治療的患者中，重度的中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性（昏迷和焦慮不安）罕見或（精神錯亂）少見。應該嚴密觀察患者的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應的體征。還不清楚長期使用磷酸氟達拉濱對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用。但是在一些相當長時間治療的研究中（使用時間長達26個周期），患者仍能夠耐受推薦的治療劑量。 2、健康狀況差的患者慎用：對于健康狀況差的患者，使用磷酸氟達拉濱應謹慎，并且在給藥前應認真權(quán)衡利弊。這一點尤其適用于那些嚴重骨髓功能障礙（血小板減少、貧血、和或粒細胞減少）、免疫缺陷或有機會性感染病史的患者。 3、肝功能不全慎用：目前還沒有在肝功能不全的患者中應用磷酸氟達拉濱的資料。對于這一類患者，如果認為預期的獲益大于任何潛在的危險，應當謹慎地應用磷酸氟達拉濱。 4、注意骨髓抑制，需要嚴密的血液學監(jiān)測。用磷酸氟達拉濱治療的病例中有報導嚴重的骨髓抑制，主要是貧血、血小板減少和中性粒細胞減少。在實體瘤患者的Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn)，粒細胞數(shù)目降到最低計數(shù)的中位時間是13天（范圍是第3-25天），血小板是16天（范圍是第2-32天）。大多數(shù)患者的治療前基礎(chǔ)造血功能有損傷，可能是疾病本身所致或是以前用骨髓抑制藥物治療的結(jié)果。可以看到骨髓抑制的累積效應。雖然化療藥物引起的骨髓抑制往往是可逆的，應用磷酸氟達拉濱時仍需要嚴密的血液學監(jiān)測。磷酸氟達拉濱是一種可能有明顯毒副作用的有效的抗腫瘤藥物，應嚴密監(jiān)測用藥患者的血液系統(tǒng)和非血液系統(tǒng)毒性征象。推薦定期監(jiān)測外周血細胞計數(shù)，以了解貧血、粒細胞減少和血小板減少的進展。 5、疾病進展：在CLL患者中常見報導疾病進展和轉(zhuǎn)化（例如Richter's綜合癥）。 6、血液制品的輸注：接受磷酸氟達拉濱治療的患者在輸注未經(jīng)照射處理的全血后，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)與輸血相關(guān)的移植物抗宿主病（GVHD）（由輸入的具免疫活性的淋巴細胞對宿主的反應）。有報告這種病的死亡率非常高。因此，正在接受或已經(jīng)接受磷酸氟達拉濱治療的患者，在需要輸血時應該只接受照射處理過的血液及血液制品。 7、皮膚癌：有報導，一些患者在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，既往的皮膚癌病變出現(xiàn)可逆性的加重或突然加重。 8、腫瘤溶解綜合征：有報導，大量腫瘤負荷的患者在接受磷酸氟達拉濱治療時出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征。因為磷酸氟達拉濱可以早在治療的第1周就誘發(fā)這一綜合征，所以對這些綜合征的高危患者應采取預防措施。 9、自身免疫現(xiàn)象：有報告，不論有無自身免疫疾病既往史或Coombs實驗的結(jié)果，在磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，會出現(xiàn)威脅生命，有時甚至猝死的自身免疫現(xiàn)象（如自身免疫性溶血性貧血、自身免疫性血小板減少、血小板減少性紫癜、天皰瘡、Evan’s綜合征）。大多數(shù)經(jīng)歷過溶血性貧血的患者在再次接受磷酸氟達拉濱治療后出現(xiàn)血液學病癥的反復。應該嚴密監(jiān)測接受磷酸氟達拉濱治療的患者的自身免疫性溶血性貧血的征象（與溶血和Coombs試驗陽性相關(guān)聯(lián)的血紅蛋白的降低）。一旦發(fā)生溶血，建議中斷磷酸氟達拉濱的治療。輸血和應用腎上腺皮質(zhì)激素制劑是治療自身免疫性溶血性貧血的最常用的方法。 10、腎功能減低： （1）血漿中主要代謝產(chǎn)物2F-ara-A的機體總清除率與肌酐清除率相關(guān)，提示腎臟排泄途徑對此化合物消除的重要性。腎功能減低的患者的總暴露量（2F-ara-A的AUC）升高。對于腎功能不全（肌酐清除率低于70ml/min）的患者只有有限的臨床資料。 （2）因此，如果臨床可疑腎功能不全，或是年齡大于70歲的患者均應該檢測肌酐清除率。如果肌酐清除率在30-70ml/min之間，藥物的劑量應該減半而且要嚴密監(jiān)測血液學改變以評價藥物毒性，如果肌酐清除率小于30mL/min，應禁用磷酸氟達拉濱治療。 11、避孕：有生育功能的女性或男性在接受治療期間或治療停止后的6個月以內(nèi)必須采取避孕措施。 12、接種疫苗：在接受磷酸氟達拉濱治療期間或治療后，應該避免接種活疫苗。 13、使用/操作說明： （1）操作和銷毀：本品不應由懷孕的醫(yī)務人員操作。應遵守正確的操作和銷毀規(guī)程。應根據(jù)用于細胞毒藥品的指導原則考慮其操作和銷毀。任何溢出或廢棄物可以通過焚燒銷毀。 （2）對于靜脈內(nèi)使用制劑的特殊說明：本品應在無菌條件下加入滅菌注射用水配制。用于腸道外注射。當用2ml滅菌注射用水配制時，固體塊應在15秒內(nèi)完全溶解。每毫升最終溶液將含有25mg磷酸氟達拉濱，25mg甘露醇和調(diào)整pH值至7.7的氫氧化鈉。最終產(chǎn)品的pH值范圍為7.2-8.2。配伍禁忌研究中，曾用5％葡萄糖注射液或0.9％生理鹽水100ml或125ml稀釋該產(chǎn)品。配制好的磷酸氟達拉濱必須在配制后8小時以內(nèi)使用。磷酸氟達拉濱沒有含抗菌防腐劑。必須小心操作以保證配制溶液的無菌。操作和配制磷酸氟達拉濱溶液時應謹慎。推薦使用乳膠手套和防護眼鏡以避免因小瓶破損或其他偶然的溢出而引起的暴露。如果溶液接觸到皮膚或粘膜，應該用水和肥皂徹底清洗該部位。如果接觸到眼睛，應該用大量的水徹底清洗。應避免吸收引起的暴露。 14、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：動物的胚胎毒性實驗研究提示，治療劑量的磷酸氟達拉濱對人體可能有胚胎毒性和/或致畸的相對風險。大鼠的臨床前研究資料表明，磷酸氟達拉濱和/或其代謝產(chǎn)物可以通過胎鼠-胎盤屏障。已經(jīng)有一例報告，在妊娠早期使用磷酸氟達拉濱后，導致新生兒骨骼和心臟畸形。 （2）在妊娠期禁用磷酸氟達拉濱：應建議有生育能力的女性避免懷孕，如果懷孕應該馬上通知其治療醫(yī)生。 （3）哺乳：尚不清楚磷酸氟達拉濱是否通過人的乳汁分泌。臨床前的動物實驗證實，磷酸氟達拉濱和，或其代謝產(chǎn)物可以由母體的血液進入乳汁。因此，在接受磷酸氟達拉濱治療期間應停止哺乳。 15、兒童用藥：尚未確定磷酸氟達拉濱用于兒童治療的安全性和有效性。 16、老年用藥：磷酸氟達拉濱用于老年人（＞75歲）的數(shù)據(jù)有限，因此這些患者使用本品應慎重。 17、藥物過量： （1）癥狀：高劑量的磷酸氟達拉濱與不可逆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的毒性有關(guān)，表現(xiàn)為遲發(fā)的失明、昏迷和死亡。高劑量磷酸氟達拉濱還與骨髓抑制造成的重度血小板減少和粒細胞減少有關(guān)。 （2）治療：尚不清楚磷酸氟達拉濱過量的特效拮抗劑，治療主要包括停用藥物和支持治療。

1. 孕婦及哺乳期婦女禁用；2. 肝功能不全者慎用；3. 服藥期間禁止飲酒；4. 可能引起胃腸道反應，如惡心、嘔吐等；5. 過敏體質(zhì)者慎用；6. 服用后如出現(xiàn)嚴重不良反應，應立即停藥并就醫(yī)。