替莫唑胺

枯草桿菌二聯(lián)活菌顆粒

本品主要成分為替莫唑胺。

本品為復(fù)方制劑，每袋（1克）含活菌凍干粉：37.5毫克、維生素C：10毫克、維生素B1:0.5毫克、維生素B2:0.5毫克、維生素B6:0.5毫克、維生素B12:1.0微克、煙酰胺：2.0毫克、乳酸鈣：20毫克（相當于鈣2.6毫克）、氧化鋅

南京海潤醫(yī)藥有限公司

北京韓美藥品有限公司

國藥準字H20143401

國藥準字S20020037

1、本品用于新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。

本品適用于消化不良、食欲不振、營養(yǎng)不良，腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內(nèi)異常發(fā)酵、腸炎，使用抗生素引起的腸粘膜損傷等癥。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 替莫唑胺膠囊： 1、新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤的成人患者： （1）同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療（60Gy分30次）。隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據(jù)患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細胞計數(shù)≥1.5x109/L，血小板計數(shù)≥100x109/L，普通毒性標準（CTC） -非血液學(xué)毒性≤1級（除外脫發(fā)、惡心和嘔吐），本品可連續(xù)使用42天，最多49天。治療期間每周應(yīng)進行全血細胞計數(shù)。在同步化療期間應(yīng)按血液學(xué)和非血液學(xué)毒性標準（表1）暫停或終止服用本品。 （2）維持治療期： ①本品同步放化療期結(jié)束后4周，進行6個周期的本品輔助治療。第1周期的本品劑量是150mg/m2/日，每日一次，共5天，然后停藥23天。第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學(xué)毒性≤2級（除脫發(fā)、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。 ②如果第2周期的劑量沒有增加，在以后的周期中也不應(yīng)增加劑量。除出現(xiàn)毒性外，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。輔助治療期間應(yīng)按表2和表3降低劑量。 ③治療期間，第22天（首劑本品后21天）應(yīng)進行全血細胞的計數(shù)。應(yīng)按表3（詳見說明書）降低劑量或終止服用本品。 2、常規(guī)治療后復(fù)發(fā)或進展多形性或間變性星形細胞瘤患者：對于以前未接受過化療的患者，本品口服劑量是每日200mg/m2，共5天。每28天為一個周期。對于以前曾接受過化療患者，本品起始劑量是150mg/m2/日。應(yīng)根據(jù)ANC和血小板數(shù)量低值調(diào)整本品的劑量。 3、整劑量的實驗室參數(shù)：必須符合以下實驗室參數(shù)才能用藥:ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。第22天（首劑后21天）或該天48小時內(nèi)以及每周必須檢查全血細胞的計數(shù)，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數(shù)≥100×109/L。如果任何一個周期內(nèi)的ANC<1.0×109/L或血小板計數(shù)<50×109/L，下個周期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。 4、特殊人群： （1）兒童患者：在3歲或3歲以上的患兒中，每28天周期中本品口服劑量是200mg/m2/日，共5天。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m2/日，共5天；如果沒有出現(xiàn)毒性，下個周期的劑量增至200mg/m2/日。治療可繼續(xù)到病變出現(xiàn)進展，最多為2年。 （2）老年患者：根據(jù)一項在19-78歲患者中進行的群體藥代動力學(xué)分析結(jié)果顯示，TMZ的清除率不受年齡的影響。然而，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的風險似乎較大。 5、肝腎功能損謇者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學(xué)結(jié)果相似；嚴重肝功能異常（Child，sClassⅢ）或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據(jù)替莫唑胺膠囊藥代動力學(xué)特征，對于嚴重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應(yīng)用時需倍加小心。 6、用法：應(yīng)空腹（進餐前至少一小時）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現(xiàn)嘔吐，當天不能服用第2劑。不能打開或咀嚼本品，應(yīng)用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應(yīng)避免皮膚或粘膜與膠囊內(nèi)粉狀內(nèi)容物接觸。 7、表格詳見說明書。

本品為兒童專用藥品，2歲以下兒童，一次1袋，一日1~2次；2歲以上兒童，一次1~...

1、對本品或達卡巴嗪（DTIC）過敏者禁用。 2、妊娠期禁用。 3、禁用于嚴重骨髓抑制的患者。

極罕見有服用本品腹瀉次數(shù)增加的現(xiàn)象，停藥后可恢復(fù)。

1、本品用于新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤，開始先與放療聯(lián)合治療，隨后作為輔助治療。

本品適用于消化不良、食欲不振、營養(yǎng)不良，腸道菌群紊亂引起的腹瀉、便秘、腹脹、腸道內(nèi)異常發(fā)酵、腸炎，使用抗生素引起的腸粘膜損傷等癥。

1、新診斷的多形性膠質(zhì)母細胞瘤：新診斷為多形性膠質(zhì)母細胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現(xiàn)的不良事件（在臨床試驗中并未判斷因果關(guān)系）。 本品和放療:同步和輔助治療期間出現(xiàn)的事件，極常見（>1/10）、常見（>1/100，1/1000，<1/100）CIOMSIII： （1）TMZ+放療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，單純皰疹，感染，咽炎，傷口感染。 ②血液和淋巴系統(tǒng)： 常見：白細胞減少，淋巴細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少。 不常見：貧血，發(fā)熱性中性粒細胞減少。 ③內(nèi)分泌： 不常見：類庫興氏綜合征。 ④代謝和營養(yǎng)： 極常見：食欲減退。 常見：高血糖，體重降低。 不常見：低血鉀，堿性磷酸酶增加，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，情緒不穩(wěn)定，失眠。 不常見：激越，情感淡漠，行為異常，抑郁，幻覺。 ⑥神經(jīng)系統(tǒng)： 極常見：頭痛。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，意識減低，驚厥，記憶缺陷，神經(jīng)病，瞌睡，言語障礙，震顫。 不常見：認知障礙，言語困難，錐體外疾病，步態(tài)異常，輕偏癱，感覺過敏，感覺減退，神經(jīng)病（NOS），周圍神經(jīng)病，癲癇持續(xù)狀態(tài)。 ⑦眼： 常見：視力模糊。 不常見：眼痛，偏盲，視覺障礙，視力降低，視野缺損。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害。 不常見：耳痛，聽覺過敏，耳鳴，中耳炎。 ⑨心臟： 不常見：心悸。 ⑩血管： 常見：浮腫，下肢浮腫，出血。 不常見：高血壓，腦出血。 ?呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，上呼吸道感染，鼻充血。 ?胃腸道： 極常見：便秘，惡心，嘔吐。 常見：腹痛，腹瀉，消化不良，吞咽困難，口腔炎。 ?皮膚和皮下組織： 極常見：脫發(fā)，皮疹。 常見：皮炎，皮膚干燥，紅斑，瘙癢。 不常見：光敏反應(yīng)，異常色素沉著，皮膚脫落。 ?肌肉骨骼和結(jié)締組織： 常見：關(guān)節(jié)痛，肌無力。 （2）TMZ輔助治療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，感染。 不常見：單純皰疹，帶狀皰疹，流感樣癥狀。 ②血液和淋巴系統(tǒng)： 常見：貧血，發(fā)熱性中性粒細胞減少，白細胞減少，血小板減少。 不常見：淋巴細胞減少，瘀班。 ③內(nèi)分泌： 不常見：類庫興氏綜合征。 ④代謝和營養(yǎng)： 極常見：食欲減退。 常見：體重降低。 不常見：高血糖，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，抑郁，情緒不穩(wěn)定，失眠。 不常見：幻覺，健忘。 ⑥神經(jīng)系統(tǒng)： 極常見：頭痛，驚厥。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，言語障礙，輕偏癱，記憶缺陷，神經(jīng)病(NOS)，神經(jīng)病，周圍神經(jīng)病感覺異常，瞌睡，震顫。 不常見：共濟失調(diào)，協(xié)調(diào)異常，步態(tài)異常，偏癱，感覺過敏，感覺障礙。 ⑦眼： 常見：視力模糊，復(fù)視，視野缺損。 不常見：眼痛，眼干，視力降低。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害，耳鳴。 不常見：耳聾，耳痛，眩暈。 ⑨心臟： 不常見：無。 ⑩血管： 常見：下肢浮腫，出血，深靜脈血栓形成。 不常見：浮腫，周圍性浮腫，肺栓塞。 ?呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，鼻竇炎，上呼吸道感染，支氣管炎。 ?胃腸道： 極常見：便秘，惡心，嘔吐。 常見：腹瀉，消化不良，吞咽困難，口干，口腔炎。 不常見：腹脹，大便失禁，胃腸道疾病(NOS)，胃腸炎，痔瘡。 ?皮膚和皮下組織： 極常見：脫發(fā)，皮疹。 常見：皮膚干燥，瘙癢。 不常見：紅斑，異常色素沉著，出汗增加。 ?肌肉骨骼和結(jié)締組織： 常見：關(guān)節(jié)痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌無力。 不常見：背痛，肌病。 ?腎和泌尿系統(tǒng)： 常見：尿失禁。 不常見：排尿困難。 ?生殖系統(tǒng)和乳腺： 不常見：閉經(jīng)，乳房痛，月經(jīng)過多，陰道出血，陰道炎。 ?全身和給藥部位： 極常見：疲乏。 常見：發(fā)熱、疼痛、過敏反應(yīng)，放射損傷，味覺異常。 不常見：無力，情況惡化，疼痛、僵直，牙病，面部浮腫，味覺異常。 ?檢查： 常見：SGPT升高。 2、膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進展的成人患者： （1）臨床試驗中，最多發(fā)生的不良反應(yīng)是胃腸道功能紊亂，特別是惡心（43%）和嘔吐（36%）；一般為1級或2級（輕中度），具有自限性，或標準止吐藥易于控制。重度惡心和嘔吐發(fā)生率為4%。 （2）其他經(jīng)常報告的不良事件包括疲乏（22%）、便秘（17%）和頭痛（14%）。還報告食欲減退（11%）、腹瀉（8%），皮疹、發(fā)熱、無力和瞌睡發(fā)生率各為6%。不常見的（2%-5%）不良事件按發(fā)生率的遞減次序為腹痛、疼痛、頭暈、體重下降、不適、呼吸困難、脫發(fā)、僵直、瘙癢、消化不良、味覺異常，感覺異常和瘀點。 （3）實驗室結(jié)果：膠質(zhì)瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細胞減少的發(fā)生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質(zhì)瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預(yù)見的（一般在開始幾個周期的第21-28天），通常在1-2周內(nèi)迅速恢復(fù)。未發(fā)現(xiàn)有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細胞減少、白細胞減少和貧血；淋巴細胞減少也很常見。 （4）性別：對臨床試驗中，人群的藥代動力學(xué)進行的分析顯示，達到中性粒細胞最低值的人數(shù)，女性101例，男性169例；血小板達到最低值人數(shù)，女性110例，男性174例。治療的第一周期4級不良反應(yīng)發(fā)生率女性高于男性，其中中性粒細胞減少（ANC<500cells/μL）女性12%，男性5%；血小板減少（<20，000cells/μL）女性9%，男性3%。在一組400例復(fù)發(fā)性神經(jīng)膠質(zhì)瘤受試者的數(shù)據(jù)中，治療的第一周期的4級中性粒細胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為8%和4%；而4級血小板減少的發(fā)生率則分別為8%和3%。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多行性成膠質(zhì)細胞瘤試驗中，治療第一周期的4級中性粒細胞減少發(fā)生率，女性與男性分別為3%和0%；4級血小板減少發(fā)生率則分別為1%和0%。 3、上市后經(jīng)驗： （1）本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死、斯一約二氏綜合癥和變態(tài)反應(yīng)（包括過敏反應(yīng)）病例。曾報告過問質(zhì)性肺炎的罕見病例.在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合怔（MDS）和繼發(fā)的惡性疾病（包括髓細胞性白血病）的罕見病例。可導(dǎo)致再生障礙性貧血的全血細胞減少的報告很罕見。 （2）在中國進行的臨床研究中未出現(xiàn)非預(yù)期的不良事件，總體結(jié)果與國外報道的數(shù)據(jù)相似。

本品含有枯草芽孢桿菌和屎腸球菌，可調(diào)節(jié)人體腸道環(huán)境，促進腸道正常菌群的生長繁殖，抑制腸道致病菌的生長，從而有效地保護腸道。本品含有嬰幼兒生長發(fā)育所必需的維生素B1，B2，B6，B12，維生素C及煙酰胺等維生素，以及微量元素鋅和礦物質(zhì)鈣，其加入量是根據(jù)美國FDA（食品和藥品管理局）人體每日攝取推薦量（Recommended Daily Allowances)確定的。

1、卡氏肺囊蟲肺炎：在一項治療時間延長到42天的小規(guī)模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預(yù)防卡氏肺孢子蟲肺炎發(fā)生。在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發(fā)生率可能較高。不管何種治療方案，都應(yīng)密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發(fā)生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。接受替莫唑胺治療的患者可能會出現(xiàn)骨髓抑制，包括持續(xù)的全血細胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血，且在一些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 2、肝毒性： （1）極少數(shù)使用替莫唑胺的患者出現(xiàn)肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進行治療前必須進行基線肝功能檢査。如果基線肝功能異常，醫(yī)生在開始替莫唑胺治疔前應(yīng)進行風險獲益評估，包括評估可能岀現(xiàn)致命性肝功能衰竭的潛在風險。對于進行42天治疔周期的患者需要在治療周期中間進行肝功能檢查。對于所有的患者，必須在毎個治療周期后進行肝功能的檢查。對于有顯著肝功能異常的患者，醫(yī)生需要對是否繼續(xù)治療進行風險獲益評估。另外，肝臟毒性可能在使用本品后數(shù)周或更長時間出現(xiàn)。 （2）此外，報告了由于乙型肝炎病毒再活動引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應(yīng)對患者進行乙型肝炎病毒感染篩查。在TEMODAL治療期間和治療結(jié)束后幾個月內(nèi)，監(jiān)測既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBⅤ再活動的臨床和實驗室指征。對有證據(jù)表眀活動性乙型肝炎感染的患者應(yīng)停止治療 3、止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關(guān)，服用本品前后可使用止吐藥。指導(dǎo)原則為：新診斷多形性膠質(zhì)母細胞瘤的患者：在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預(yù)防；在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預(yù)防；神經(jīng)膠質(zhì)瘤復(fù)發(fā)或進展的患者：在以前治療周期中出現(xiàn)過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 4、骨髓抑制：接受替莫唑胺治療的患者可能會出現(xiàn)骨髓抑制，包括持續(xù)的全血細胞降低，可能導(dǎo)致再生障礙貧血，且在些病例中導(dǎo)致了致命的結(jié)果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關(guān)的藥物（包括卡馬西平苯妥英、復(fù)方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 5、男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應(yīng)采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結(jié)束后6個月之內(nèi)，男性應(yīng)避孕。由于接受替莫唑胺治療有導(dǎo)致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應(yīng)冰凍保存精子。 6、乳糖：本品含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者，不應(yīng)服用本品。 7、對駕駛和操作機械能力的影響：本品可導(dǎo)致疲勞和嗜睡，應(yīng)避免對駕駛和操作機械能力的影響。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應(yīng)常規(guī)用于妊娠期婦女，如果妊娠期內(nèi)必須使用該藥，應(yīng)將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應(yīng)勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內(nèi)懷孕。替莫唑胺是否可經(jīng)母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應(yīng)用于哺乳期婦女。 9、兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質(zhì)母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經(jīng)驗；對于3歲以上膠質(zhì)瘤兒童患者，使用該藥的臨床經(jīng)驗有限。在患復(fù)發(fā)性腦干膠質(zhì)瘤或復(fù)發(fā)性高級別星形細胞瘤的患兒（3-18歲）中研究過口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每次160-200mg/m2，共5天，28天一個周期。兒童中替莫唑胺的耐受性與成人相似。 10、老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少的可能性較大。 11、藥物過量：在患者中已進行了劑量為500，750，1000和1250mg/m2（每治療周期服藥5天的總劑量）的臨床評價。劑量限制性毒性為血液學(xué)毒性，在任一劑量下均有報道，但在較高劑量時較為嚴重。一患者5天中每天過量服用2000mg，所報道的不良事件為全血細胞減少癥、發(fā)熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達64天）的患者中所發(fā)生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染），某些嚴重且持久的病例最終死亡。在藥物過量事件中，應(yīng)進行血液學(xué)評價。必要時應(yīng)采取支持性措施。

1. 直接服用時應(yīng)注意避免嗆咳，不滿3歲的嬰幼兒不宜直接服用。2. 本品為活菌制劑，切勿將本品置于高溫處，溶解時水溫不宜超過40℃。3. 對本品過敏者禁用，過敏體質(zhì)者慎用。4. 本品性狀發(fā)生改變時禁止使用。5. 請將本品放在兒童不能接觸的地方。6. 兒童必須在成人監(jiān)護下使用。7. 如正在使用其他藥品，使用本品前請咨詢醫(yī)師或藥師。