替莫唑胺

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為替莫唑胺。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

南京海潤醫藥有限公司

宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

國藥準字H20143401

國藥準字H20093721

1、本品用于新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

本品不同劑型、不同規格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫囑。 替莫唑胺膠囊： 1、新診斷的多形性膠質母細胞瘤的成人患者： （1）同步放化療期：口服本品，每日劑量為75mg/m2，共42天，同時接受放療（60Gy分30次）。隨后接受6個周期的本品輔助治療。根據患者耐受程度可暫停用藥，但無需降低劑量。同步放化療期如果符合以下條件：絕對中性粒細胞計數≥1.5x109/L，血小板計數≥100x109/L，普通毒性標準（CTC） -非血液學毒性≤1級（除外脫發、惡心和嘔吐），本品可連續使用42天，最多49天。治療期間每周應進行全血細胞計數。在同步化療期間應按血液學和非血液學毒性標準（表1）暫停或終止服用本品。 （2）維持治療期： ①本品同步放化療期結束后4周，進行6個周期的本品輔助治療。第1周期的本品劑量是150mg/m2/日，每日一次，共5天，然后停藥23天。第2周期開始時，如果第1周期CTC的非血液學毒性≤2級（除脫發、惡心和嘔吐外）、絕對中性粒細胞計數（ANC）≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L，則劑量可增至200mg/m2/日。 ②如果第2周期的劑量沒有增加，在以后的周期中也不應增加劑量。除出現毒性外，以后各周期的劑量維持在每日200mg/m2。輔助治療期間應按表2和表3降低劑量。 ③治療期間，第22天（首劑本品后21天）應進行全血細胞的計數。應按表3（詳見說明書）降低劑量或終止服用本品。 2、常規治療后復發或進展多形性或間變性星形細胞瘤患者：對于以前未接受過化療的患者，本品口服劑量是每日200mg/m2，共5天。每28天為一個周期。對于以前曾接受過化療患者，本品起始劑量是150mg/m2/日。應根據ANC和血小板數量低值調整本品的劑量。 3、整劑量的實驗室參數：必須符合以下實驗室參數才能用藥:ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。第22天（首劑后21天）或該天48小時內以及每周必須檢查全血細胞的計數，直至ANC≥1.5×109/L和血小板計數≥100×109/L。如果任何一個周期內的ANC<1.0×109/L或血小板計數<50×109/L，下個周期的劑量必須降低一個水平。劑量水平包括100mg/m2、150mg/m2和200mg/m2。推薦的最低劑量為100mg/m2。 4、特殊人群： （1）兒童患者：在3歲或3歲以上的患兒中，每28天周期中本品口服劑量是200mg/m2/日，共5天。以前曾接受過化療患兒的本品起始劑量是150mg/m2/日，共5天；如果沒有出現毒性，下個周期的劑量增至200mg/m2/日。治療可繼續到病變出現進展，最多為2年。 （2）老年患者：根據一項在19-78歲患者中進行的群體藥代動力學分析結果顯示，TMZ的清除率不受年齡的影響。然而，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少及血小板減少的風險似乎較大。 5、肝腎功能損謇者：肝功能正常的病人與肝功能輕中度異常的病人藥代動力學結果相似；嚴重肝功能異常（Child，sClassⅢ）或腎功能異常的患者尚無服用替莫唑胺的資料。根據替莫唑胺膠囊藥代動力學特征，對于嚴重肝腎功能不全的病人不必降低替莫唑胺用量，但應用時需倍加小心。 6、用法：應空腹（進餐前至少一小時）服用本品。服用本品前后可使用止吐藥。如果服藥后出現嘔吐，當天不能服用第2劑。不能打開或咀嚼本品，應用一杯水整粒吞服。如果膠囊有破損，應避免皮膚或粘膜與膠囊內粉狀內容物接觸。 7、表格詳見說明書。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

1、對本品或達卡巴嗪（DTIC）過敏者禁用。 2、妊娠期禁用。 3、禁用于嚴重骨髓抑制的患者。

臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發癥的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

1、本品用于新診斷的多形性膠質母細胞瘤，開始先與放療聯合治療，隨后作為輔助治療。

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

1、新診斷的多形性膠質母細胞瘤：新診斷為多形性膠質母細胞瘤患者在同步化療期和輔助治療期的治療出現的不良事件（在臨床試驗中并未判斷因果關系）。 本品和放療:同步和輔助治療期間出現的事件，極常見（>1/10）、常見（>1/100，1/1000，<1/100）CIOMSIII： （1）TMZ+放療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，單純皰疹，感染，咽炎，傷口感染。 ②血液和淋巴系統： 常見：白細胞減少，淋巴細胞減少，中性粒細胞減少，血小板減少。 不常見：貧血，發熱性中性粒細胞減少。 ③內分泌： 不常見：類庫興氏綜合征。 ④代謝和營養： 極常見：食欲減退。 常見：高血糖，體重降低。 不常見：低血鉀，堿性磷酸酶增加，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，情緒不穩定，失眠。 不常見：激越，情感淡漠，行為異常，抑郁，幻覺。 ⑥神經系統： 極常見：頭痛。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，意識減低，驚厥，記憶缺陷，神經病，瞌睡，言語障礙，震顫。 不常見：認知障礙，言語困難，錐體外疾病，步態異常，輕偏癱，感覺過敏，感覺減退，神經病（NOS），周圍神經病，癲癇持續狀態。 ⑦眼： 常見：視力模糊。 不常見：眼痛，偏盲，視覺障礙，視力降低，視野缺損。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害。 不常見：耳痛，聽覺過敏，耳鳴，中耳炎。 ⑨心臟： 不常見：心悸。 ⑩血管： 常見：浮腫，下肢浮腫，出血。 不常見：高血壓，腦出血。 ?呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，上呼吸道感染，鼻充血。 ?胃腸道： 極常見：便秘，惡心，嘔吐。 常見：腹痛，腹瀉，消化不良，吞咽困難，口腔炎。 ?皮膚和皮下組織： 極常見：脫發，皮疹。 常見：皮炎，皮膚干燥，紅斑，瘙癢。 不常見：光敏反應，異常色素沉著，皮膚脫落。 ?肌肉骨骼和結締組織： 常見：關節痛，肌無力。 （2）TMZ輔助治療： ①感染： 常見：口腔念珠菌病，感染。 不常見：單純皰疹，帶狀皰疹，流感樣癥狀。 ②血液和淋巴系統： 常見：貧血，發熱性中性粒細胞減少，白細胞減少，血小板減少。 不常見：淋巴細胞減少，瘀班。 ③內分泌： 不常見：類庫興氏綜合征。 ④代謝和營養： 極常見：食欲減退。 常見：體重降低。 不常見：高血糖，體重增加。 ⑤精神： 常見：焦慮，抑郁，情緒不穩定，失眠。 不常見：幻覺，健忘。 ⑥神經系統： 極常見：頭痛，驚厥。 常見：頭暈，失語，平衡障礙，注意力不能集中，意識模糊，言語障礙，輕偏癱，記憶缺陷，神經病(NOS)，神經病，周圍神經病感覺異常，瞌睡，震顫。 不常見：共濟失調，協調異常，步態異常，偏癱，感覺過敏，感覺障礙。 ⑦眼： 常見：視力模糊，復視，視野缺損。 不常見：眼痛，眼干，視力降低。 ⑧耳和迷路： 常見：聽力損害，耳鳴。 不常見：耳聾，耳痛，眩暈。 ⑨心臟： 不常見：無。 ⑩血管： 常見：下肢浮腫，出血，深靜脈血栓形成。 不常見：浮腫，周圍性浮腫，肺栓塞。 ?呼吸、胸和縱隔： 常見：咳嗽，呼吸困難。 不常見：肺炎，鼻竇炎，上呼吸道感染，支氣管炎。 ?胃腸道： 極常見：便秘，惡心，嘔吐。 常見：腹瀉，消化不良，吞咽困難，口干，口腔炎。 不常見：腹脹，大便失禁，胃腸道疾病(NOS)，胃腸炎，痔瘡。 ?皮膚和皮下組織： 極常見：脫發，皮疹。 常見：皮膚干燥，瘙癢。 不常見：紅斑，異常色素沉著，出汗增加。 ?肌肉骨骼和結締組織： 常見：關節痛，肌肉骨骼疼痛，肌痛，肌無力。 不常見：背痛，肌病。 ?腎和泌尿系統： 常見：尿失禁。 不常見：排尿困難。 ?生殖系統和乳腺： 不常見：閉經，乳房痛，月經過多，陰道出血，陰道炎。 ?全身和給藥部位： 極常見：疲乏。 常見：發熱、疼痛、過敏反應，放射損傷，味覺異常。 不常見：無力，情況惡化，疼痛、僵直，牙病，面部浮腫，味覺異常。 ?檢查： 常見：SGPT升高。 2、膠質瘤復發或進展的成人患者： （1）臨床試驗中，最多發生的不良反應是胃腸道功能紊亂，特別是惡心（43%）和嘔吐（36%）；一般為1級或2級（輕中度），具有自限性，或標準止吐藥易于控制。重度惡心和嘔吐發生率為4%。 （2）其他經常報告的不良事件包括疲乏（22%）、便秘（17%）和頭痛（14%）。還報告食欲減退（11%）、腹瀉（8%），皮疹、發熱、無力和瞌睡發生率各為6%。不常見的（2%-5%）不良事件按發生率的遞減次序為腹痛、疼痛、頭暈、體重下降、不適、呼吸困難、脫發、僵直、瘙癢、消化不良、味覺異常，感覺異常和瘀點。 （3）實驗室結果：膠質瘤患者的3級或4級血小板減少和中性粒細胞減少的發生率分別為19%和17%。有8%和4%膠質瘤患者因此而住院和/或停止本品治療。骨髓抑制是可以預見的（一般在開始幾個周期的第21-28天），通常在1-2周內迅速恢復。未發現有累積的骨髓抑制。曾有報道全血細胞減少、白細胞減少和貧血；淋巴細胞減少也很常見。 （4）性別：對臨床試驗中，人群的藥代動力學進行的分析顯示，達到中性粒細胞最低值的人數，女性101例，男性169例；血小板達到最低值人數，女性110例，男性174例。治療的第一周期4級不良反應發生率女性高于男性，其中中性粒細胞減少（ANC<500cells/μL）女性12%，男性5%；血小板減少（<20，000cells/μL）女性9%，男性3%。在一組400例復發性神經膠質瘤受試者的數據中，治療的第一周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為8%和4%；而4級血小板減少的發生率則分別為8%和3%。在另一個有288例受試者參加的、新近診斷的多行性成膠質細胞瘤試驗中，治療第一周期的4級中性粒細胞減少發生率，女性與男性分別為3%和0%；4級血小板減少發生率則分別為1%和0%。 3、上市后經驗： （1）本品上市期間，很少有機會性感染病例的報告，包括卡氏肺囊蟲性肺炎。極少報告過多形性紅斑、中毒性表皮壞死、斯一約二氏綜合癥和變態反應（包括過敏反應）病例。曾報告過問質性肺炎的罕見病例.在接受本品治療患者中報告過骨髓增生異常綜合怔（MDS）和繼發的惡性疾病（包括髓細胞性白血病）的罕見病例。可導致再生障礙性貧血的全血細胞減少的報告很罕見。 （2）在中國進行的臨床研究中未出現非預期的不良事件，總體結果與國外報道的數據相似。

1、卡氏肺囊蟲肺炎：在一項治療時間延長到42天的小規模試驗中，接受本品和放療合并治療的患者是卡氏肺囊蟲性肺炎的高危者。因此對于接受42天（最多為49天）合并治療的全部患者需要預防卡氏肺孢子蟲肺炎發生。在較長期的給藥方案治療期間，接受替莫唑胺治療期間卡氏肺囊蟲性肺炎發生率可能較高。不管何種治療方案，都應密切觀察替莫唑胺治療的全部患者（特別是接受類固醇治療患者）發生卡氏肺囊蟲性肺炎的可能性。接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在一些病例中導致了致命的結果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平、苯妥英、復方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 2、肝毒性： （1）極少數使用替莫唑胺的患者出現肝臟損傷，包括致命的肝功能衰竭。在使用本品進行治療前必須進行基線肝功能檢査。如果基線肝功能異常，醫生在開始替莫唑胺治疔前應進行風險獲益評估，包括評估可能岀現致命性肝功能衰竭的潛在風險。對于進行42天治疔周期的患者需要在治療周期中間進行肝功能檢查。對于所有的患者，必須在毎個治療周期后進行肝功能的檢查。對于有顯著肝功能異常的患者，醫生需要對是否繼續治療進行風險獲益評估。另外，肝臟毒性可能在使用本品后數周或更長時間出現。 （2）此外，報告了由于乙型肝炎病毒再活動引起肝炎而致死的一些病例。在治療開始前應對患者進行乙型肝炎病毒感染篩查。在TEMODAL治療期間和治療結束后幾個月內，監測既往存在乙型肝炎病毒感染的患者的乙型肝炎或HBⅤ再活動的臨床和實驗室指征。對有證據表眀活動性乙型肝炎感染的患者應停止治療 3、止吐治療：惡心和嘔吐常與本品相關，服用本品前后可使用止吐藥。指導原則為：新診斷多形性膠質母細胞瘤的患者：在開始接受替莫唑胺合并治療前，建議采用止吐藥預防；在輔助治療期間，極力建議采用止吐藥預防；神經膠質瘤復發或進展的患者：在以前治療周期中出現過重度（3或4級）嘔吐的患者需要止吐藥治療。 4、骨髓抑制：接受替莫唑胺治療的患者可能會出現骨髓抑制，包括持續的全血細胞降低，可能導致再生障礙貧血，且在些病例中導致了致命的結果。在一些病例中，如同時服用其他與再生障礙貧血有關的藥物（包括卡馬西平苯妥英、復方磺胺甲惡唑），會使評估更為困難。 5、男性患者：服用替莫唑胺的男性患者應采取有效的避孕措施。替莫唑胺具有遺傳毒性，因此在治療過程及治療結束后6個月之內，男性應避孕。由于接受替莫唑胺治療有導致不可逆不育的可能，在接受該治療之前應冰凍保存精子。 6、乳糖：本品含有乳糖。患有罕見的遺傳性半乳糖不耐受、乳糖酶缺乏或葡萄糖-半乳糖吸收不良問題的患者，不應服用本品。 7、對駕駛和操作機械能力的影響：本品可導致疲勞和嗜睡，應避免對駕駛和操作機械能力的影響。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥：對妊娠期婦女使用該藥尚未進行研究。在用大鼠和兔所進行的臨床前研究中，給藥150mg/m曾有致畸和/或胎兒毒性的報道。因此替莫唑胺不應常規用于妊娠期婦女，如果妊娠期內必須使用該藥，應將可能對胎兒造成的潛在風險告知病人。對于可能懷孕的婦女，應勸阻其在接受替莫唑胺治療或在終止替莫唑胺治療后6個月內懷孕。替莫唑胺是否可經母乳分泌尚不可知，因此替莫唑胺膠囊不應用于哺乳期婦女。 9、兒童用藥：尚無3歲以下多形性膠質母細胞瘤患兒使用該藥的臨床經驗；對于3歲以上膠質瘤兒童患者，使用該藥的臨床經驗有限。在患復發性腦干膠質瘤或復發性高級別星形細胞瘤的患兒（3-18歲）中研究過口服替莫唑胺，患者接受替莫唑胺每次160-200mg/m2，共5天，28天一個周期。兒童中替莫唑胺的耐受性與成人相似。 10、老年用藥：與年輕患者相比，老年患者（＞70歲）中性粒細胞減少的可能性較大。 11、藥物過量：在患者中已進行了劑量為500，750，1000和1250mg/m2（每治療周期服藥5天的總劑量）的臨床評價。劑量限制性毒性為血液學毒性，在任一劑量下均有報道，但在較高劑量時較為嚴重。一患者5天中每天過量服用2000mg，所報道的不良事件為全血細胞減少癥、發熱、多器官衰竭及死亡。在服藥超過5天（最長達64天）的患者中所發生的不良事件包括骨髓抑制（伴隨或不伴隨感染），某些嚴重且持久的病例最終死亡。在藥物過量事件中，應進行血液學評價。必要時應采取支持性措施。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。 2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患