漢利康(利妥昔單抗注射液)

處方藥醫(yī)保

通用名稱：漢利康(利妥昔單抗注射液)

批準文號：國藥準字S20201002

生產企業(yè)：上海復宏漢霖生物制藥有限公司

功能主治：1、復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

溫馨提示：外觀包裝僅供參考；請按藥品說明書或者在藥師指導下購買和使用。

【主要成分】：: 本品主要活性成分為重組利妥昔單抗。

【功能主治】：: 1、復發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

【用法用量】：: 1、用法和使用說明：（1）在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑，必須檢查無菌技術。靜脈使用前應觀察注射液有無微粒或變色。（2）利妥昔單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。（3）利妥昔單抗的治療應在具有完備復蘇設備的病區(qū)內進行，并在有經驗的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護24小時。每名患者均應被嚴密監(jiān)護，監(jiān)測是否發(fā)生細胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴重反應的患者，特別是有嚴重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應立即停止滴注。還應該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進行適當的實驗室檢查。預先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴重不良反應，應考慮停藥。（4）利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。 2、濾泡性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。（1）初始治療：作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375mg/m2BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內共給藥4次。結合CVP方案化療時，利妥昔單抗的推薦劑量是375mg/m2BSA，連續(xù)8個周期（21天/周期）。每次先口服皮質類固醇，然后在化療周期的第1天給藥。（2）復發(fā)后的再治療：首次治療后復發(fā)的患者，再治療的劑量是375mg/m2BSA，靜脈滴注4周，每周一次。 3、彌漫大B細胞性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應該預先使用糖皮質激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質激素。利妥昔單抗應與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2BSA，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應在利妥昔單抗應用后使用。（1）初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。（2）以后的滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。（3）治療期間的劑量調整：不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標準化療合用時，標準化療藥劑量可以減少。

【藥品相互作用】：: 1、利妥昔單抗是一種人鼠嵌合性單克隆抗體，能特異性地與跨膜抗原CD20結合。CD20抗原位于前B和成熟B淋巴細胞的表面，而造血干細胞、前前B細胞、正常漿細胞或其它正常組織不表達CD20。95%以上的B細胞性非霍奇金淋巴瘤瘤細胞表達CD20。抗原抗體結合后，CD20不會發(fā)生內在化，或從細胞膜上脫落進入周圍的環(huán)境。CD20不以游離抗原的形式在血漿中循環(huán)，因此不可能與抗體競爭性結合。 2、利妥昔單抗與B細胞上的CD20抗原結合后，啟動介導B細胞溶解的免疫反應。B細胞溶解的可能機制包括：補體依賴的細胞毒作用（CDC），抗體依賴細胞的細胞毒作用（ADCC）。第一次輸注利妥昔單抗后，外周B淋巴細胞計數明顯下降，低于正常水平，6個月后開始恢復，治療完成后通常12個月之內恢復正常，盡管某些患者可能需要時間更長。在患有類風濕性關節(jié)炎的病人中，外周血中B細胞耗竭的持續(xù)時間各不相同。大多數病人在B細胞完全恢復之前已經接受了再治療。 3、在67例接受人抗小鼠抗體（HAMA）評價的病人中，所有患者的評價結果均為陰性。在356例接受人抗嵌合抗體（HACA）評價的非何杰金氏淋巴瘤病人中，有4例病人（1.1%）的評價結果為陽性。 4、體外實驗顯示，利妥昔單抗可以使耐藥的人B淋巴瘤細胞株對某些化療藥物細胞毒作用的敏感性增強。

【注意事項】：: 1、非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者：（1）輸注相關反應： ①利妥昔單抗可以引起輸注反應，可能與細胞因子和/或其它化學介質的釋放有關。在臨床上，可能無法區(qū)別嚴重的輸注反應與過敏反應或細胞因子釋放綜合征。 ②在上市后的使用中，曾有報道致命的嚴重輸注反應。嚴重輸注反應通常出現(xiàn)在利妥昔單抗輸注開始后的30分鐘-2個小時之內，其特征為肺部事件的發(fā)生，在某些病例中除了出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、低血壓、風疹、血管精經性水腫以及其它癥狀以外，還可能發(fā)生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀。具有高腫瘤負荷或者外周血惡性細胞數目較高的患者，例如CLL和套細胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴重的輸注反應的風險可能更大。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對輸注癥狀進行治療。此外，還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進行治療。在大部分病例中，當癥狀完全緩解以后，可以減慢50%的速度重新開始輸注治療（例如從100mg/h降低到50mg/h）。大部分發(fā)生非致命性輸注反應的患者都能完成整個療程的利妥昔單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴重輸注相關反應。已有報道靜脈給予患者蛋白質后發(fā)生過敏反應和其他超敏反應。發(fā)生利妥昔單抗相關的超敏反應時，應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質激素。外周血惡性腫瘤細胞數目高（>25x109/L）或腫瘤負荷較高的患者，如CLL和套細胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴重輸注相關反應的風險相對較高，應特別謹慎處置。首次進行輸注時應對患者進行密切觀察。該類患者首次輸注時應考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內完成給藥。如果淋巴細胞數目仍然大于25x109/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應按此方式給藥。 ③超敏反應/速發(fā)過敏性反應：已有報道靜脈給予患者蛋白質后發(fā)生速發(fā)過敏反應和其他超敏反應。發(fā)生利妥昔單抗相關的超敏反應時，應當立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質激素。（2）肺部事件：肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能繼發(fā)于嚴重的支氣管痙攣和呼吸困難。在某些病例中，癥狀可能隨著時間的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，隨之而來的是臨床狀況的惡化。因此，對于發(fā)生肺部事件或者其它嚴重輸注癥狀的患者應該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者愈后不良的風險較大，醫(yī)生在治療中應該倍加小心。在胸部X-光片上可以觀察到，發(fā)生急性呼吸衰竭時，可能伴發(fā)肺間質浸潤性病變或者水腫。此癥狀一般出現(xiàn)在第一次輸注開始后的1或2個小時之內。對于發(fā)生嚴重肺部事件的患者應該立即中止輸注，并且對其進行積極的對癥治療。（3）快速的腫瘤溶解：利妥昔單抗可以介導良性和惡性CD20陽性細胞發(fā)生快速溶解。有報道在外周血惡性淋巴細胞數目高的患者中觀察到與腫瘤溶解綜合征（TLS）相一致的體征和癥狀（例如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、高磷酸酯酶血癥、急性腎衰竭、LDH水平升高）。對于高危患者（例如：高腫瘤負荷或外周血惡性細胞數目高（＞25x109/L）的患者，例如CLL和套細胞淋巴瘤患者），應該考慮到TLS的預防問題。采用利妥昔單抗后，應該對這些患者進行密切的和適當的實驗室監(jiān)測。對于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應該給予適當的醫(yī)學治療。在部分病例中，對體征和癥狀進行治療并且完全緩解以后，在同時采用TLS預防治療的情況下，可以繼續(xù)給予利妥昔單抗治療。應該在復蘇設備齊全且即時可用的環(huán)境中，而且在經驗豐富的腫瘤學/血液學醫(yī)生的密切監(jiān)視下對患者進行利妥昔單抗輸注治療。（4）心血管：因為在利妥昔單抗輸注過程中可能會發(fā)生低血壓，所以在進行利妥昔單抗輸注之前12小時以及輸注過程中，應該考慮停用抗高血壓藥物。在采用利妥昔單抗治療的患者中，曾經發(fā)生過心絞痛或者心律失常等事件，例如心房撲動和纖顫，心力衰竭或心肌梗死。因此，對于具有心臟病史的患者應該進行密切的監(jiān)測。（5）血細胞計數檢測： ①雖然利妥昔單抗在單一治療中不具有骨髓抑制性，但是在考慮將利妥昔單抗用于嗜中性粒細胞計數＜1.5x109/L和/或血小板計數＜75x109/L的患者的治療時，應該慎重，因為在此類患者中積累的臨床經驗有限。利妥昔單抗已經被應用于自體骨髓移植和其他可能具有骨髓功能減弱風險的人群中，并沒有產生骨髓毒性。 ②在采用利妥昔單抗作為單一治療的過程中，應該考慮到定期檢查全血細胞計數，包括血小板計數在內的必要性。將利妥昔單抗與CHOP或CVP化療相結合時，應該根據醫(yī)療實踐的常規(guī)，定期進行全血細胞計數檢查。（6）感染：利妥昔單抗不得用于治療同時患有嚴重活動性感染的患者。（7）乙型肝炎病毒感染：在服用利妥昔單抗的研究對象中，一些病例報告了包括暴發(fā)型肝炎在內的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情況是致命的），盡管大部分研究對象同時還暴露于細胞毒化療。潛在的疾病狀態(tài)和細胞毒化療與報告事件混雜在一起。對于乙型肝炎高危患者而言，在開始利妥昔單抗治療前應考慮進行乙型肝炎病毒（HBV）篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療后幾個月內，應密切監(jiān)測活動性HBV感染的臨床體征和實驗室指標。（8）進行性多發(fā)性腦白質病：在臨床應用中，利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者的治療時發(fā)生進行性多發(fā)性腦白質病（PML）。大多數患者是在使用化療藥物的同時聯(lián)合使用利妥昔單抗，或作為造血干細胞移植過程中的治療。故醫(yī)生在治療非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細胞性白血病患者時，對報告有精經學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML，視臨床需要咨詢精經科醫(yī)生。（9）免疫接種：還沒有對采用利妥昔單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進行過研究。不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。在一項非隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗單藥治療的復發(fā)低度惡性NHL患者與未接受治療的對照組健康志愿者相比，對使用破傷風回憶抗原和鑰孔戚血藍素（KLH）新抗原進行的免疫接種的應答率較低，分別為16%vs81%和4%vs69%（按抗體滴度提高2倍以上進行評估）。患者在治療前對多種抗原（肺炎鏈球菌、A型流感、腮腺炎、風疹和水痘）產生的抗體滴度均值在使用利妥昔單抗治療后至少能維持6個月。 2、類風濕性關節(jié)炎（RA）、血管炎肉芽腫（韋格納）（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）：除了類風濕性關節(jié)炎和ANCA相關性血管炎，美羅華/利妥昔單抗用于治療自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明確。（1）輸注相關的反應：利妥昔單抗/美羅華相關的輸注反應，可能與細胞因子和/或其它化學介質釋放有關。每次滴注利妥昔單抗前應預先使用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥。對于RA患者，為減少輸注相關反應的頻率和嚴重性，每次輸注利妥昔單抗前應該預先使用糖皮質激素。對于RA患者，大部分臨床試驗中所報告的輸注相關反應都為輕度至中度。上市后使用中，有報告了致死的嚴重輸注相關反應。對既往有心臟疾病和先前有心肺不良反應的患者進行密切監(jiān)控。最常見的癥狀包括頭痛、瘙癢、咽喉刺激、面紅、皮疹、蕁麻疹、高血壓和發(fā)熱。一般而言，任何治療周期中，第一次輸注時輸注相關反應的發(fā)生率高于第二次輸注。與首次輸注相比，隨后給予美羅華/利妥昔單抗，患者能更好的耐受。少于1%的患者會出現(xiàn)嚴重輸注相關反應，其中大部分發(fā)生在首個治療周期的第一次輸注期間。當減慢或中斷利妥昔單抗輸注時或予以退熱藥、抗組胺藥所報告的反應一般可消退，、個別病例如需要可給予吸氧、靜脈給予鹽水溶液或支氣管擴張藥和皮質類固醇。根據輸注相關反應的嚴重程度和所需的干預治療，暫時或永久停止利妥昔單抗的治療。大多數情況下，當癥狀和體征完全消退后可通過降低50%輸注速率（如從100mg/h降低至50mg/h）繼續(xù)進行輸注。已報道患者靜脈給予蛋白質開始、期間和之后發(fā)生了過敏反應和其它超敏反應。應準備用于治療超敏反應的藥物（如腎上腺素、抗組胺藥和皮質類固醇）以便迅速用于利妥昔單抗輸注期間發(fā)生的過敏反應事件。臨床試驗中AAV患者的輸注相關反應，與在RA患者中觀察到的相近。對于AAV患者，利妥昔單抗聯(lián)合高劑量糖皮質激素治療，可能減少這類事件的發(fā)生率和嚴重程度。（2）心血管：利妥昔單抗輸注期間可能發(fā)生低血壓，因此在利妥昔單抗輸注的12小時里不應使用降壓藥。非霍奇金淋巴瘤患者給藥利妥昔單抗可出現(xiàn)原有的缺血性心臟病加重并引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動癥狀。因此，有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗治療前應考慮由輸注反應引起的心血管并發(fā)癥的風險，并在利妥昔單抗給藥期間對這樣的患者進行密切監(jiān)察。（3）感染：使用利妥昔單抗治療可能增加感染的風險。活動性感染或免疫應答嚴重損害（如CD4或CD8細胞計數嚴重下降）的患者不應使用利妥昔單抗。有復發(fā)性或慢性感染史、或有易引起嚴重感染的基礎病的患者應慎用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗治療后發(fā)生感染的患者應立即進行研究，并進行適當的治療。在接受美羅華/利妥昔單抗治療的RA和AAV患者中，已報道有乙型肝炎復發(fā)的病例。（4）進行性多灶性腦白質病：利妥昔單抗應用于自身免疫疾病包括類風濕性關節(jié)炎時，有報道出現(xiàn)嚴重的進行性多灶性腦白質病（PML）。所報道的病例中有幾例，但非全部具有潛在的與PML有關的危險因素，包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML發(fā)生的報道。醫(yī)生在治療自身免疫疾病患者時，對報告有精經學癥狀的患者鑒別診斷時應考慮到PML，視臨床需要咨詢精經科醫(yī)生。（5）免疫： ①對利妥昔單抗治療后免疫接種活病毒疫苗的安全性尚未研究。對于使用利妥昔單抗或者外周B細胞衰竭的患者，不建議使用活病毒疫苗進行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應答率可能會下降。 ②對于RA患者，在使用利妥昔單抗治療前，醫(yī)生應對患者的免疫狀況進行審查，并遵守現(xiàn)行版免疫指導原則。應在第一次給藥利妥昔單抗前至少4周進行免疫接種。 ③在一項隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療的類風濕性關節(jié)炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風濕性關節(jié)炎患者相比，對破傷風回憶抗原的應答率相近（39%vs42%），對肺炎球菌多糖疫苗的應答率（對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應答率為43%vs82%）和KLH新抗原的應答率（47%vs93%）較低，患者在接受了首劑利妥昔單抗治療后至少6個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗治療時接種非活疫苗，那么接種必須在下一個療程的利妥昔單抗治療開始至少4周前完成。 ④從總體使用經驗上看，RA患者中，在使用利妥昔單抗重復治療超過一年以后，對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風疹、水痘和破傷風毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。（6）甲氨蝶呤（MTX）初始治療的RA患者：由于良好的利益－風險關系尚未確立，利妥昔單抗不建議用于甲氨蝶呤初始治療的患者。 3、不相容性：未觀察到利妥昔單抗與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之間的不相容性。 4、對駕駛和操作機器能力的影響：未知利妥昔單抗是否損害駕駛和操作機器的能力，盡管藥理學特性和迄今為止報告的不良反應中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸注反應預先給藥（抗組胺藥），應牢記這些輸注反應的治療。輸注反應后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機器。 5、孕婦及哺乳期婦女用藥：（1）妊娠：已知免疫球蛋白IgG可通過胎盤屏障。在獼猴中進行的發(fā)育毒性研究沒有發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療具有子宮內胚胎毒性的證據。在研究中觀察到母體動物暴露于利妥昔單抗時，其新生子代在出生后階段出現(xiàn)B細胞群缺失現(xiàn)象。在人類臨床試驗中，還沒有對母親暴露于利妥昔單抗后對新生兒B細胞水平的影響進行研究。尚未無懷孕婦女有關的充分、良好對照研究數據，但是，懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產新生兒有報告一過性B細胞耗竭和淋巴細胞減少。鑒于此，孕婦應禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高于風險。育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療后的12個月，應采取有效的避孕措施。 6、哺乳：尚不清楚乳汁中是否有利妥昔單抗排出。已知母體的IgG可進入乳汁，因此利妥昔單抗不得用于哺乳的母親。 7、兒童用藥：利妥昔單抗應用于兒童的有效性和安全性尚未確定。 8、老年用藥：國外和國內臨床研究中均納入了老年患者，結果提示本品可用于老年患者，無特殊禁忌。 9、藥物過量：人體中尚未進行利妥昔單抗過量的臨床試驗。利妥昔單抗單次給藥超過1000mg尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止，最高試驗劑量為5g，用于在患有慢性淋巴細胞性白血病的病人。未發(fā)現(xiàn)其它的安全性信號。一旦病人出現(xiàn)過量用藥，必須立即停藥或減少劑量，并且對其進行密切監(jiān)測。應該考慮到定期監(jiān)測血細胞計數的必要性，當病人處在B細胞耗竭狀態(tài)時，還要考慮到感染的風險可能加大。

【不良反應】：: 1、非霍奇金淋巴瘤患者：已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。 2、類風濕性關節(jié)炎患者：（1）對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用。（2）嚴重活動性感染或免疫應答嚴重損害（如低γ球蛋白血癥，CD4或CD8細胞計數嚴重下降）的患者不應使用利妥昔單抗治療。（3）同樣，嚴重心衰（NYHA分類IV）患者不應使用利妥昔單抗治療。（4）妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。