漢利康(利妥昔單抗注射液)

甲氨蝶呤片

本品主要活性成分為重組利妥昔單抗。

甲氨蝶呤。

上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司

湖南正清制藥集團股份有限公司

國藥準(zhǔn)字S20201002

國藥準(zhǔn)字H19983205

1、復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病；2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

1、用法和使用說明： （1）在無菌條件下抽取所需劑量的利妥昔單抗，置于無菌無致熱源的含0.9%生理鹽水或5%葡萄糖溶液的輸液袋中，稀釋到利妥昔單抗的濃度為1mg/ml。輕柔的顛倒注射袋使溶液混合并避免產(chǎn)生泡沫。由于本品不含抗微生物的防腐劑或抑菌制劑，必須檢查無菌技術(shù)。靜脈使用前應(yīng)觀察注射液有無微粒或變色。 （2）利妥昔單抗稀釋后通過獨立的不與其他藥物混用的輸液管靜脈滴注，適用于不臥床患者的治療。 （3）利妥昔單抗的治療應(yīng)在具有完備復(fù)蘇設(shè)備的病區(qū)內(nèi)進(jìn)行，并在有經(jīng)驗的腫瘤醫(yī)師或血液科醫(yī)師的直接監(jiān)督下進(jìn)行。對出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀或低血壓的患者至少監(jiān)護(hù)24小時。每名患者均應(yīng)被嚴(yán)密監(jiān)護(hù)，監(jiān)測是否發(fā)生細(xì)胞因子釋放綜合征。對出現(xiàn)嚴(yán)重反應(yīng)的患者，特別是有嚴(yán)重呼吸困難，支氣管痙攣和低氧血癥的患者應(yīng)立即停止滴注。還應(yīng)該評估患者是否出現(xiàn)腫瘤溶解綜合征，例如可以進(jìn)行適當(dāng)?shù)膶嶒炇覚z查。預(yù)先存在肺功能不全或腫瘤肺浸潤的患者必須進(jìn)行胸部X線檢查。所有的癥狀消失和實驗室檢查恢復(fù)正常后才能繼續(xù)滴注，此時滴注速度不能超過原滴注速度的一半。如再次發(fā)生相同的嚴(yán)重不良反應(yīng)，應(yīng)考慮停藥。 （4）利妥昔單抗絕不能未稀釋就靜脈滴注，制備好的注射液也不能用于靜脈推注。 2、濾泡性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。 （1）初始治療：作為成年病人的單一治療藥，推薦劑量為375mg/m2BSA（體表面積），靜脈給入，每周一次，22天的療程內(nèi)共給藥4次。結(jié)合CVP方案化療時，利妥昔單抗的推薦劑量是375mg/m2BSA，連續(xù)8個周期（21天/周期）。每次先口服皮質(zhì)類固醇，然后在化療周期的第1天給藥。 （2）復(fù)發(fā)后的再治療：首次治療后復(fù)發(fā)的患者，再治療的劑量是375mg/m2BSA，靜脈滴注4周，每周一次。 3、彌漫大B細(xì)胞性非霍奇金淋巴瘤：每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥（例如撲熱息痛）和抗組胺藥（例如苯海拉明）。還應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素，尤其如果所使用的治療方案不包括皮質(zhì)激素。利妥昔單抗應(yīng)與CHOP化療聯(lián)合使用。推薦劑量為375mg/m2BSA，每個化療周期的第一天使用。化療的其它組分應(yīng)在利妥昔單抗應(yīng)用后使用。 （1）初次滴注：推薦起始滴注速度為50mg/h；最初60分鐘過后，可每30分鐘增加50mg/h，直至最大速度400mg/h。 （2）以后的滴注：利妥昔單抗滴注的開始速度可為100mg/h，每30分鐘增加100mg/h，直至最大速度400mg/h。 （3）治療期間的劑量調(diào)整：不推薦利妥昔單抗減量使用。利妥昔單抗與標(biāo)準(zhǔn)化療合用時，標(biāo)準(zhǔn)化療藥劑量可以減少。

口服成人一次5mg～10mg(2-4片)，一日1次，每周1～2次，一療程安全量5...

1、非霍奇金淋巴瘤患者：已知對本藥的任何組份和鼠蛋白過敏的患者禁用利妥昔單抗。 2、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者： （1）對處方中活性成分或任何輔料過敏者禁用。 （2）嚴(yán)重活動性感染或免疫應(yīng)答嚴(yán)重?fù)p害（如低γ球蛋白血癥，CD4或CD8細(xì)胞計數(shù)嚴(yán)重下降）的患者不應(yīng)使用利妥昔單抗治療。 （3）同樣，嚴(yán)重心衰（NYHA分類IV）患者不應(yīng)使用利妥昔單抗治療。 （4）妊娠期間禁止利妥昔單抗與甲氨蝶呤聯(lián)合用藥。

1、胃腸道反應(yīng)，包括口腔炎、口唇潰瘍、咽喉炎、惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、消化道出血。食欲減退常見，偶見偽膜性或出血性腸炎等；2、肝功能損害，包括黃疸、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、堿性磷酸酶，γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶等增高，長期口服可導(dǎo)致肝細(xì)胞壞死、脂肪肝、纖維化甚至肝硬變；3、大劑量應(yīng)用時，由于本品和其代謝產(chǎn)物沉積在腎小管而致高尿酸血癥腎病，此時可出現(xiàn)血尿、蛋白尿、尿少、氮質(zhì)血癥甚或尿毒癥；4、長期用藥可引起咳嗽、氣短、肺炎或肺纖維化；5、骨髓抑制：主要為白細(xì)胞和血小板減少，長期口服小劑量可導(dǎo)致明顯骨髓抑制，貧血和血小板下降

1、復(fù)發(fā)或耐藥的濾泡性中央型淋巴瘤（國際工作分類B、C和D亞型的B細(xì)胞非霍奇金淋巴瘤）的治療。

1、各型急性白血病，特別是急性淋巴細(xì)胞白血病、惡性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、多發(fā)性骨髓病；2、頭頸部癌、肺癌、各種軟組織肉瘤、銀屑病；3、乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、睪丸癌。

詳見說明書。

四氫葉酸是在體內(nèi)合成嘌呤核苷酸和嘧啶脫氧核苷酸的重要輔酶，本品作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能還原成有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成受到抑制。此外，本品也有對胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱，本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對G1S期的細(xì)胞也有延緩作用，對G1期細(xì)胞的作用較弱。

1、非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者： （1）輸注相關(guān)反應(yīng)： ①利妥昔單抗可以引起輸注反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和/或其它化學(xué)介質(zhì)的釋放有關(guān)。在臨床上，可能無法區(qū)別嚴(yán)重的輸注反應(yīng)與過敏反應(yīng)或細(xì)胞因子釋放綜合征。 ②在上市后的使用中，曾有報道致命的嚴(yán)重輸注反應(yīng)。嚴(yán)重輸注反應(yīng)通常出現(xiàn)在利妥昔單抗輸注開始后的30分鐘-2個小時之內(nèi)，其特征為肺部事件的發(fā)生，在某些病例中除了出現(xiàn)發(fā)熱、畏寒、寒戰(zhàn)、低血壓、風(fēng)疹、血管精經(jīng)性水腫以及其它癥狀以外，還可能發(fā)生腫瘤的快速溶解以及腫瘤溶解綜合征癥狀。具有高腫瘤負(fù)荷或者外周血惡性細(xì)胞數(shù)目較高的患者，例如CLL和套細(xì)胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴(yán)重的輸注反應(yīng)的風(fēng)險可能更大。在中止輸注以后，這些癥狀一般都是可以逆轉(zhuǎn)的。建議采用苯海拉明和對乙酰氨基酚對輸注癥狀進(jìn)行治療。此外，還可以采用支氣管擴張劑或者靜注生理鹽水進(jìn)行治療。在大部分病例中，當(dāng)癥狀完全緩解以后，可以減慢50%的速度重新開始輸注治療（例如從100mg/h降低到50mg/h）。大部分發(fā)生非致命性輸注反應(yīng)的患者都能完成整個療程的利妥昔單抗治療。癥狀和體征完全緩解后，患者繼續(xù)接受治療很少再次出現(xiàn)嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)。已有報道靜脈給予患者蛋白質(zhì)后發(fā)生過敏反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。發(fā)生利妥昔單抗相關(guān)的超敏反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。外周血惡性腫瘤細(xì)胞數(shù)目高（>25x109/L）或腫瘤負(fù)荷較高的患者，如CLL和套細(xì)胞淋巴瘤患者，發(fā)生嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)的風(fēng)險相對較高，應(yīng)特別謹(jǐn)慎處置。首次進(jìn)行輸注時應(yīng)對患者進(jìn)行密切觀察。該類患者首次輸注時應(yīng)考慮是否需減慢輸注速度，或者在第一個治療周期中將一次給藥劑量分為兩份，在兩天內(nèi)完成給藥。如果淋巴細(xì)胞數(shù)目仍然大于25x109/L，則在后續(xù)的治療周期中仍應(yīng)按此方式給藥。 ③超敏反應(yīng)/速發(fā)過敏性反應(yīng)：已有報道靜脈給予患者蛋白質(zhì)后發(fā)生速發(fā)過敏反應(yīng)和其他超敏反應(yīng)。發(fā)生利妥昔單抗相關(guān)的超敏反應(yīng)時，應(yīng)當(dāng)立即使用腎上腺素、抗組胺藥和糖皮質(zhì)激素。 （2）肺部事件：肺部事件包括組織缺氧、肺浸潤和急性呼吸衰竭。其中有些事件可能繼發(fā)于嚴(yán)重的支氣管痙攣和呼吸困難。在某些病例中，癥狀可能隨著時間的推移而加重，在另外一些病例中，初期有所改善以后，隨之而來的是臨床狀況的惡化。因此，對于發(fā)生肺部事件或者其它嚴(yán)重輸注癥狀的患者應(yīng)該密切監(jiān)視，直到其癥狀完全緩解為止。具有肺功能不全或者肺部腫瘤浸潤病史的患者愈后不良的風(fēng)險較大，醫(yī)生在治療中應(yīng)該倍加小心。在胸部X-光片上可以觀察到，發(fā)生急性呼吸衰竭時，可能伴發(fā)肺間質(zhì)浸潤性病變或者水腫。此癥狀一般出現(xiàn)在第一次輸注開始后的1或2個小時之內(nèi)。對于發(fā)生嚴(yán)重肺部事件的患者應(yīng)該立即中止輸注，并且對其進(jìn)行積極的對癥治療。 （3）快速的腫瘤溶解：利妥昔單抗可以介導(dǎo)良性和惡性CD20陽性細(xì)胞發(fā)生快速溶解。有報道在外周血惡性淋巴細(xì)胞數(shù)目高的患者中觀察到與腫瘤溶解綜合征（TLS）相一致的體征和癥狀（例如高尿酸血癥、高鉀血癥、低鈣血癥、高磷酸酯酶血癥、急性腎衰竭、LDH水平升高）。對于高危患者（例如：高腫瘤負(fù)荷或外周血惡性細(xì)胞數(shù)目高（＞25x109/L）的患者，例如CLL和套細(xì)胞淋巴瘤患者），應(yīng)該考慮到TLS的預(yù)防問題。采用利妥昔單抗后，應(yīng)該對這些患者進(jìn)行密切的和適當(dāng)?shù)膶嶒炇冶O(jiān)測。對于發(fā)生快速腫瘤溶解體征和癥狀的患者，應(yīng)該給予適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)治療。在部分病例中，對體征和癥狀進(jìn)行治療并且完全緩解以后，在同時采用TLS預(yù)防治療的情況下，可以繼續(xù)給予利妥昔單抗治療。應(yīng)該在復(fù)蘇設(shè)備齊全且即時可用的環(huán)境中，而且在經(jīng)驗豐富的腫瘤學(xué)/血液學(xué)醫(yī)生的密切監(jiān)視下對患者進(jìn)行利妥昔單抗輸注治療。 （4）心血管：因為在利妥昔單抗輸注過程中可能會發(fā)生低血壓，所以在進(jìn)行利妥昔單抗輸注之前12小時以及輸注過程中，應(yīng)該考慮停用抗高血壓藥物。在采用利妥昔單抗治療的患者中，曾經(jīng)發(fā)生過心絞痛或者心律失常等事件，例如心房撲動和纖顫，心力衰竭或心肌梗死。因此，對于具有心臟病史的患者應(yīng)該進(jìn)行密切的監(jiān)測。 （5）血細(xì)胞計數(shù)檢測： ①雖然利妥昔單抗在單一治療中不具有骨髓抑制性，但是在考慮將利妥昔單抗用于嗜中性粒細(xì)胞計數(shù)＜1.5x109/L和/或血小板計數(shù)＜75x109/L的患者的治療時，應(yīng)該慎重，因為在此類患者中積累的臨床經(jīng)驗有限。利妥昔單抗已經(jīng)被應(yīng)用于自體骨髓移植和其他可能具有骨髓功能減弱風(fēng)險的人群中，并沒有產(chǎn)生骨髓毒性。 ②在采用利妥昔單抗作為單一治療的過程中，應(yīng)該考慮到定期檢查全血細(xì)胞計數(shù)，包括血小板計數(shù)在內(nèi)的必要性。將利妥昔單抗與CHOP或CVP化療相結(jié)合時，應(yīng)該根據(jù)醫(yī)療實踐的常規(guī)，定期進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)檢查。 （6）感染：利妥昔單抗不得用于治療同時患有嚴(yán)重活動性感染的患者。 （7）乙型肝炎病毒感染：在服用利妥昔單抗的研究對象中，一些病例報告了包括暴發(fā)型肝炎在內(nèi)的乙型肝炎病毒（HBV）再激活（有些情況是致命的），盡管大部分研究對象同時還暴露于細(xì)胞毒化療。潛在的疾病狀態(tài)和細(xì)胞毒化療與報告事件混雜在一起。對于乙型肝炎高危患者而言，在開始利妥昔單抗治療前應(yīng)考慮進(jìn)行乙型肝炎病毒（HBV）篩查。乙型肝炎病毒攜帶者和具有乙型肝炎病史的患者在使用利妥昔單抗治療期間和治療后幾個月內(nèi)，應(yīng)密切監(jiān)測活動性HBV感染的臨床體征和實驗室指標(biāo)。 （8）進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病：在臨床應(yīng)用中，利妥昔單抗用于非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者的治療時發(fā)生進(jìn)行性多發(fā)性腦白質(zhì)病（PML）。大多數(shù)患者是在使用化療藥物的同時聯(lián)合使用利妥昔單抗，或作為造血干細(xì)胞移植過程中的治療。故醫(yī)生在治療非霍奇金淋巴瘤患者和慢性淋巴細(xì)胞性白血病患者時，對報告有精經(jīng)學(xué)癥狀的患者鑒別診斷時應(yīng)考慮到PML，視臨床需要咨詢精經(jīng)科醫(yī)生。 （9）免疫接種：還沒有對采用利妥昔單抗治療以后，免疫接種活病毒疫苗的安全性進(jìn)行過研究。不建議使用活病毒疫苗進(jìn)行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應(yīng)答率可能會下降。在一項非隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗單藥治療的復(fù)發(fā)低度惡性NHL患者與未接受治療的對照組健康志愿者相比，對使用破傷風(fēng)回憶抗原和鑰孔戚血藍(lán)素（KLH）新抗原進(jìn)行的免疫接種的應(yīng)答率較低，分別為16%vs81%和4%vs69%（按抗體滴度提高2倍以上進(jìn)行評估）。患者在治療前對多種抗原（肺炎鏈球菌、A型流感、腮腺炎、風(fēng)疹和水痘）產(chǎn)生的抗體滴度均值在使用利妥昔單抗治療后至少能維持6個月。 2、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）、血管炎肉芽腫（韋格納）（GPA）和顯微鏡下多血管炎（MPA）：除了類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和ANCA相關(guān)性血管炎，美羅華/利妥昔單抗用于治療自身免疫疾病的有效性和安全性尚未明確。 （1）輸注相關(guān)的反應(yīng)：利妥昔單抗/美羅華相關(guān)的輸注反應(yīng)，可能與細(xì)胞因子和/或其它化學(xué)介質(zhì)釋放有關(guān)。每次滴注利妥昔單抗前應(yīng)預(yù)先使用解熱鎮(zhèn)痛藥和抗組胺藥。對于RA患者，為減少輸注相關(guān)反應(yīng)的頻率和嚴(yán)重性，每次輸注利妥昔單抗前應(yīng)該預(yù)先使用糖皮質(zhì)激素。對于RA患者，大部分臨床試驗中所報告的輸注相關(guān)反應(yīng)都為輕度至中度。上市后使用中，有報告了致死的嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)。對既往有心臟疾病和先前有心肺不良反應(yīng)的患者進(jìn)行密切監(jiān)控。最常見的癥狀包括頭痛、瘙癢、咽喉刺激、面紅、皮疹、蕁麻疹、高血壓和發(fā)熱。一般而言，任何治療周期中，第一次輸注時輸注相關(guān)反應(yīng)的發(fā)生率高于第二次輸注。與首次輸注相比，隨后給予美羅華/利妥昔單抗，患者能更好的耐受。少于1%的患者會出現(xiàn)嚴(yán)重輸注相關(guān)反應(yīng)，其中大部分發(fā)生在首個治療周期的第一次輸注期間。當(dāng)減慢或中斷利妥昔單抗輸注時或予以退熱藥、抗組胺藥所報告的反應(yīng)一般可消退，、個別病例如需要可給予吸氧、靜脈給予鹽水溶液或支氣管擴張藥和皮質(zhì)類固醇。根據(jù)輸注相關(guān)反應(yīng)的嚴(yán)重程度和所需的干預(yù)治療，暫時或永久停止利妥昔單抗的治療。大多數(shù)情況下，當(dāng)癥狀和體征完全消退后可通過降低50%輸注速率（如從100mg/h降低至50mg/h）繼續(xù)進(jìn)行輸注。已報道患者靜脈給予蛋白質(zhì)開始、期間和之后發(fā)生了過敏反應(yīng)和其它超敏反應(yīng)。應(yīng)準(zhǔn)備用于治療超敏反應(yīng)的藥物（如腎上腺素、抗組胺藥和皮質(zhì)類固醇）以便迅速用于利妥昔單抗輸注期間發(fā)生的過敏反應(yīng)事件。臨床試驗中AAV患者的輸注相關(guān)反應(yīng)，與在RA患者中觀察到的相近。對于AAV患者，利妥昔單抗聯(lián)合高劑量糖皮質(zhì)激素治療，可能減少這類事件的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。 （2）心血管：利妥昔單抗輸注期間可能發(fā)生低血壓，因此在利妥昔單抗輸注的12小時里不應(yīng)使用降壓藥。非霍奇金淋巴瘤患者給藥利妥昔單抗可出現(xiàn)原有的缺血性心臟病加重并引起諸如心絞痛、心肌梗死、房顫、室顫和心房撲動癥狀。因此，有心臟病史的患者在開始使用利妥昔單抗治療前應(yīng)考慮由輸注反應(yīng)引起的心血管并發(fā)癥的風(fēng)險，并在利妥昔單抗給藥期間對這樣的患者進(jìn)行密切監(jiān)察。 （3）感染：使用利妥昔單抗治療可能增加感染的風(fēng)險。活動性感染或免疫應(yīng)答嚴(yán)重?fù)p害（如CD4或CD8細(xì)胞計數(shù)嚴(yán)重下降）的患者不應(yīng)使用利妥昔單抗。有復(fù)發(fā)性或慢性感染史、或有易引起嚴(yán)重感染的基礎(chǔ)病的患者應(yīng)慎用利妥昔單抗。使用利妥昔單抗治療后發(fā)生感染的患者應(yīng)立即進(jìn)行研究，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委煛Ｔ诮邮苊懒_華/利妥昔單抗治療的RA和AAV患者中，已報道有乙型肝炎復(fù)發(fā)的病例。 （4）進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病：利妥昔單抗應(yīng)用于自身免疫疾病包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時，有報道出現(xiàn)嚴(yán)重的進(jìn)行性多灶性腦白質(zhì)病（PML）。所報道的病例中有幾例，但非全部具有潛在的與PML有關(guān)的危險因素，包括潛在的疾病和接受長期的免疫抑制治療或化療。在未經(jīng)利妥昔單抗治療的自身免疫疾病患者中也有PML發(fā)生的報道。醫(yī)生在治療自身免疫疾病患者時，對報告有精經(jīng)學(xué)癥狀的患者鑒別診斷時應(yīng)考慮到PML，視臨床需要咨詢精經(jīng)科醫(yī)生。 （5）免疫： ①對利妥昔單抗治療后免疫接種活病毒疫苗的安全性尚未研究。對于使用利妥昔單抗或者外周B細(xì)胞衰竭的患者，不建議使用活病毒疫苗進(jìn)行接種。使用利妥昔單抗治療的患者可以接受非活疫苗的接種，但對非活疫苗的應(yīng)答率可能會下降。 ②對于RA患者，在使用利妥昔單抗治療前，醫(yī)生應(yīng)對患者的免疫狀況進(jìn)行審查，并遵守現(xiàn)行版免疫指導(dǎo)原則。應(yīng)在第一次給藥利妥昔單抗前至少4周進(jìn)行免疫接種。 ③在一項隨機臨床研究中，接受利妥昔單抗聯(lián)合甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者與只接受甲氨蝶呤治療的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者相比，對破傷風(fēng)回憶抗原的應(yīng)答率相近（39%vs42%），對肺炎球菌多糖疫苗的應(yīng)答率（對至少兩個肺炎球菌抗體血清亞型的應(yīng)答率為43%vs82%）和KLH新抗原的應(yīng)答率（47%vs93%）較低，患者在接受了首劑利妥昔單抗治療后至少6個月被接種了這些疫苗。如果患者需要在接受利妥昔單抗治療時接種非活疫苗，那么接種必須在下一個療程的利妥昔單抗治療開始至少4周前完成。 ④從總體使用經(jīng)驗上看，RA患者中，在使用利妥昔單抗重復(fù)治療超過一年以后，對肺炎鏈球菌、流感、腮腺炎、風(fēng)疹、水痘和破傷風(fēng)毒素具有陽性抗體滴度的患者比例與基線期的患者比例基本相近。 （6）甲氨蝶呤（MTX）初始治療的RA患者：由于良好的利益－風(fēng)險關(guān)系尚未確立，利妥昔單抗不建議用于甲氨蝶呤初始治療的患者。 3、不相容性：未觀察到利妥昔單抗與聚氯乙烯或聚乙烯袋或輸液器之間的不相容性。 4、對駕駛和操作機器能力的影響：未知利妥昔單抗是否損害駕駛和操作機器的能力，盡管藥理學(xué)特性和迄今為止報告的不良反應(yīng)中沒有顯示上述的不良影響。為了避免輸注反應(yīng)預(yù)先給藥（抗組胺藥），應(yīng)牢記這些輸注反應(yīng)的治療。輸注反應(yīng)后，狀態(tài)穩(wěn)定后患者方可駕駛或操作機器。 5、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：已知免疫球蛋白IgG可通過胎盤屏障。在獼猴中進(jìn)行的發(fā)育毒性研究沒有發(fā)現(xiàn)利妥昔單抗治療具有子宮內(nèi)胚胎毒性的證據(jù)。在研究中觀察到母體動物暴露于利妥昔單抗時，其新生子代在出生后階段出現(xiàn)B細(xì)胞群缺失現(xiàn)象。在人類臨床試驗中，還沒有對母親暴露于利妥昔單抗后對新生兒B細(xì)胞水平的影響進(jìn)行研究。尚未無懷孕婦女有關(guān)的充分、良好對照研究數(shù)據(jù)，但是，懷孕期間使用過利妥昔單抗的母親所產(chǎn)新生兒有報告一過性B細(xì)胞耗竭和淋巴細(xì)胞減少。鑒于此，孕婦應(yīng)禁用利妥昔單抗，除非可能的獲益高于風(fēng)險。育齡婦女在使用利妥昔單抗的過程中及治療后的12個月，應(yīng)采取有效的避孕措施。 6、哺乳：尚不清楚乳汁中是否有利妥昔單抗排出。已知母體的IgG可進(jìn)入乳汁，因此利妥昔單抗不得用于哺乳的母親。 7、兒童用藥：利妥昔單抗應(yīng)用于兒童的有效性和安全性尚未確定。 8、老年用藥：國外和國內(nèi)臨床研究中均納入了老年患者，結(jié)果提示本品可用于老年患者，無特殊禁忌。 9、藥物過量：人體中尚未進(jìn)行利妥昔單抗過量的臨床試驗。利妥昔單抗單次給藥超過1000mg尚未在對照臨床試驗中研究。迄今為止，最高試驗劑量為5g，用于在患有慢性淋巴細(xì)胞性白血病的病人。未發(fā)現(xiàn)其它的安全性信號。一旦病人出現(xiàn)過量用藥，必須立即停藥或減少劑量，并且對其進(jìn)行密切監(jiān)測。應(yīng)該考慮到定期監(jiān)測血細(xì)胞計數(shù)的必要性，當(dāng)病人處在B細(xì)胞耗竭狀態(tài)時，還要考慮到感染的風(fēng)險可能加大。

1、本品的致突變性，致畸性和致癌性較烷化劑為輕，但長期服用后，有潛在的導(dǎo)致繼發(fā)性腫瘤的危險；2、對生殖功能的影響，雖也較烷化劑類抗癌藥為小，但亦可導(dǎo)致閉經(jīng)和精子減少或缺乏，尤其是在長期應(yīng)用較大劑量后，但一般多不嚴(yán)重，有時呈不可逆性；3、全身極度衰竭、惡液質(zhì)或并發(fā)感染及心、肺、肝、腎功能不全時，禁用本品。周圍血象如白細(xì)胞低于3500/mm3或血小板低于50000/mm3時不宜用；