老年人大腸腫瘤一般治療
老年人大腸腫瘤西醫
治療：
大腸癌的根治性治療方法，首選外科治療。晚期以藥物治療為主。治療原則如下：
A期：根治性手術切除，術后定期復查，一般不用化療。
B、C期：術前或術后放療(尤以直腸癌多用放療)并輔以化療。
D期：以藥物治療為主，必要時行姑息手術及放療。
1.常規治療
1)手術治療：
手術治療是目前大腸癌的最主要的治療手段，是可根治性治療大腸癌的方法。根據腫瘤的不同部位、腫瘤的大小及腫瘤生物學特征可選擇相應的手術方式。
①結腸癌的根治性手術：可根據結腸癌的部位及淋巴結引流區做整塊的廣泛切除。按腫瘤部位常用的手術方法有：
A.右半結腸切除術：腫瘤位于盲腸、升結腸，應行右半結腸切除術。
B.橫結腸切除術：橫結腸中部癌。
C.左半結腸切除術：適用于降結腸癌。
D.乙狀結腸切除術：適用于乙狀結腸中、下段癌。
?、谥蹦c癌根治術：根據腫瘤所在位置及其淋巴引流途徑，直腸上段癌可施行經腹乙狀結腸、直腸切除吻合術。直腸中段距肛門6～11cm直腸癌患者行直腸癌切除、盆腔內吻合術，可保留肛門。直腸下段多需做腹、會陰聯合直腸癌切除術，廣泛切除直腸旁、坐骨直腸窩內的淋巴組織及脂肪組織，需做永久性乙狀結腸造瘺術(人工肛門)。
2)放射治療：
?、傩g前放療可能使腫瘤縮小，提高切除率，減少區域淋巴轉移，減少術中癌細胞播散及局部復發。
?、趯κ中g根治病例，如腫瘤已穿透腸壁，侵犯局部淋巴結、淋巴管和血管，或外科切除后有腫瘤殘存，但尚無遠處轉移者，宜做術后放療。
?、蹎渭兎暖焹H適用于晚期直腸癌病例，有止血、止痛和可能有延長生存期的作用。
3)化學治療：
一般看來，盡管有70%～80%大腸癌在診斷時局部可以切除，但總的治愈率僅半數左右。其失敗的原因在于腫瘤的殘存，或存在隱性或微小病變，使局部復發率較高。為了提高大腸癌的治療效果，目前已采取綜合治療。隨著新的有效的化療藥物的發現及化療方案的改進，大腸腫瘤的化學治療已有了明顯的提高。
①術后輔助化療：
A.單一用藥：大腸癌是對化療敏感性差的腫瘤，常用的有氟尿嘧啶(5-FU)、洛莫司汀(環己單一用藥效率很少超過25%，且緩解期也不長。氟尿嘧啶(5-FU)沿用至今，目前仍為大腸癌亞硝脲，CCNU)、絲裂霉素(MMC)、長春新堿(VCR)等，近年來發展的新藥伊立替康(HCPT-11)、奧沙力鉑(草酸鉑)等，最常用、療效相對較高的藥物。氟尿嘧啶(5-FU)為抗代謝類藥物，對增殖細胞各期均有殺傷作用，但以S期癌細胞更為敏感。
一些研究觀察到單藥輔助化療可使患者的5年生存率提高5%～10%，并能明顯提高Dukes’C期患者的無病生存率，接受輔助化療的患者中40%在5年時復發，而未接受化療者有52%在5年時復發。
B.聯合化療：20世紀70年代以來，許多輔助化療研究集中在聯合化療與免疫治療上。與單用氟尿嘧啶(5-FU)比較，聯合化療似對晚期患者的療效較好。NSABP CO1為第一個證實化療能提高無病生存率和總生存率的前瞻性隨機分組臨床試驗，在該研究中，1166例患者隨機分為觀察組、化療組與免疫治療組。結果MOF化療組患者的無病生存率(P=0.02)和總生存率(P=0.05)明顯優于對照組。未接受輔助化療患者的死亡可能性比接受輔助化療者大1.31倍，接受輔助化療患者的生存率提高8%。雖然未證實應用BCG患者的無病生存率優于對照組，但總的生存率前者明顯優于后者(67%比59%，P=0.03)，進一步分析揭示凍干卡介苗(BCG)組患者因心血管病變死亡者約為未治療對照組的一半。通過排除非癌相關性死亡病例，對總的生存率重新評價，結果表明凍干卡介苗(BCG)組與對照組無明顯差異。
通過對過去20年臨床資料的分析，特別是由于最近完成的5個重要臨床試驗的結果，在1990年由美國國立衛生研究院(NIH)主持召開的會議上與會專家認為，輔助治療對Ⅱ期和Ⅲ期(Dukes’B與C)直腸癌有效。
C.左旋咪唑：業已在晚期大腸癌及大腸癌術后輔助治療中評價了單用左旋咪唑(Lev)以及左旋咪唑(Lev)加氟尿嘧啶(5-FU)的作用。國外報道氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)治療晚期大腸癌的隨機分組臨床試驗有3個，總病例數400人，但均未證實含左旋咪唑(Lev)的方案能提高有效率，延緩腫瘤進展時間或提高生存率。
1974年，Verhaegen等首次報道Lev單藥輔助治療的結果，Dukes’A、B、C期共60例結直腸癌病人術后，分為接受左旋咪唑(Lev)治療組與觀察組。左旋咪唑(Lev)的用法為每次50mg，口服，3次/d，每2周連服3天，共2年。治療組與觀察組5年生存率分別為69%和37%。最大差別見于Dukes’B2和C期結腸癌患者。然而兩組前瞻性、隨機分組、安慰劑對照的臨床試驗結果未能證明左旋咪唑(Lev)能提高生存率。
1989年，NCCTG和Mayo、Clinic報道了迄今最嚴格的隨機分組臨床試驗結果。入組401例，21例為直腸癌，其余為結腸癌，中位隨訪時間超過7年。與觀察組比較，氟尿嘧啶(5-FU) 左旋咪唑(Lev)聯合治療能明顯提高無病生存率，進一步分析表明氟尿嘧啶(5-FU)加左旋咪唑(Lev)僅能提高C期患者的無病生存率，而對B2或B3期患者的生存率無影響。另外，Moetrter等報道了929例C期患者術后輔助治療的結果，證明單用左旋咪唑(Lev)對復發率和總的生存率無影響，聯合應用氟尿嘧啶(5-FU) 左旋咪唑(Lev)與左旋咪唑(Lev)可明顯減少腫瘤復發率(治療組與觀察組無病生存率分別為63%和47%)和提高總的生存率(治療組與觀察組分別為71%和55%)。與觀察組比較，氟尿嘧啶(5-FU) 左旋咪唑(Lev)可降低33%的病死率。
D. 氟尿嘧啶(5-FU)作用的生化調節：亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸，CF)與氟尿嘧啶(5-FU)并用，增加氟尿嘧啶(5-FU)療效是近年來化療的一項進展。氟尿嘧啶(5-FU)的作用機制之一是抑制脫氧胸苷酸合成酶(TS)。TS可催化脫氧尿苷酸(dUMP)轉變為脫氧胸苷酸(dTMP)，在dTMP生成過程中，TS必定先與dUMt，及5，10-甲烯四氫葉酸(CH2FH4)形成三聯復合物，然后通過甲基化、解離，釋放TS、dTMP及FH2等步驟，最終合成DNA。當氟尿嘧啶(5-FU)在體內被活化成氟尿嘧啶脫氧核苷酸(FdUMP)，則抑制TS，使不能合成dTMP，FdUMP代替dUMP與TS及CH2FH4形成之三聯復合物不易解離，結果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA。外源給予醛氫葉酸(5-CHO-FH4)，在體內轉變成CH2FH4，可增加不可分離的三聯復合物，亦增加氟尿嘧啶(5-FU)的效果。
NSABP的研究表明，結腸癌術后輔助氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)治療組的5年無病生存率和總生存率高于MOF化療組(84%比77%)。IMPACT的協作研究中，將病人分為術后氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)組與觀察組，入組309例。實驗組給予氟尿嘧啶(5-FU)400mg/(m2·d)，亞葉酸鈣(CF)20mg/(m2·d)1次/d，連用5天，每4周重復，結果表明氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)能提高3年無病生存率。
E.輔助性門靜脈化療：輔助性圍術期門靜脈輸注化療的理論基礎是腫瘤栓子在術前和術中可進入門靜脈系統，并在肝臟種植。1955年Fisher和。Tumbull發現在結腸癌切除術時，32%的病人在門靜脈循環中可檢測到癌細胞。由于肝臟是最主要的轉移部位，因此門靜脈化療有可能降低肝轉移，提高患者生存率。然而，迄今的臨床研究結果未得出一致結論。Taylor等與瑞士腫瘤研究組的結果表明，術后立即給予氟尿嘧啶(5-FU)[1g/d或500mg(m2·d)]加 肝素(5000U)，連用7天，能提高病人生存率。瑞士腫瘤組的結果中，門靜脈化療組與對照組的5年無病生存率分別為57%和48%(P=0.05)，總的5年生存率分別為66%和55%(P=0.026)，輔助化療能使復發率和病死率分別降低21%與26%(22)。然而，Mayo、Cline/NCCTG在一組相似的臨床試驗中，卻發現兩組患者的肝轉移率和5年生存率基本相同。這些結果的差異可能是由于各組例數較少且病人群體分布不一致造成。
F.輔助免疫治療：臨床研究表明，凍干卡介苗(BCG)與左旋咪唑(Lev)不能預防腫瘤復發，近年來，國外學者探索了一些新的免疫治療途徑。Hoover等將80例B2和C期大腸癌術后病人隨機分為接受自體瘤苗組(受照射后的自體腫瘤細胞加凍干卡介苗(BCG)，皮下注射，每周1次，連用3周)與觀察組，中位隨訪6～5年后證實前者的無病生存率和總生存率明顯高于后者。然而，ECOG在一組相似的研究中卻未能重復上述結果。另一種治療途徑是用單克隆抗體作被動免疫治療。Reithmuller等報道應用17-IA單克隆抗體能提高Dukes’C期結腸癌患者的無病生存率和總生存率。中位隨訪5年后證實抗體治療能分別使病死率和復發率降低30%與27%。
?、谕砥诖竽c癌的化療：
A.單藥化療：氟尿嘧啶(5-FU)為治療大腸癌最有效的藥物，客觀有效率為20%左右，中位生存期6～8個月，其療效與劑量強度有關。Moertel發現，如果未導致白細胞減少，氟尿嘧啶(5-FU)的有效率為9%，如果白細胞減少至1500～4500/μl，則有效率為23%。許多學者試圖通過改變給藥途徑和方案來提高氟尿嘧啶(5-FU)的療效。近年來，應用最普遍的是延長給藥時間或持續靜脈滴注。此療法的有效率可提高到25%～50%。氟尿嘧啶(5-FU)劑量為300mg/(m2·d)，持續靜脈滴注數周至數月的主要毒性是黏膜炎，另有5%～25%的患者出現疼痛性紅皮病為特征的手-足綜合征，而氟尿嘧啶(5-FU)靜脈給藥的主要毒性是白細胞減少。另一種給藥方式是對肝轉移的患者行肝動脈化療。初步Ⅱ期臨床試驗結果表明，肝動脈內持續滴注氟尿苷(5-氟脫氧尿苷，FTUDR)0.2～0.4mg/(kg·d)，每28天連用14天，客觀有效率為30%～80%。為了證明這一結果，業已完成了5組比較肝動脈與靜脈給予氟尿苷(FUDR)和氟尿嘧啶(5-FU)隨機分組臨床試驗，結果表明肝動脈與全身靜脈給藥的有效率分別為40%～60%和10%～20%。還有人應用氟尿苷(FTUDR)、LV和地塞米松(DXM)肝動脈滴注治療33例未經治療的33例肝轉移癌，有效率為78%，中位生存期23個月。由于肝動脈化療有效率提高，因而有必要將其有效的全身化療更好地配合使用。
亞硝基脲類[卡莫司汀(BCNU)、洛莫司汀(CCNU)、司莫司汀(Me-CCNU)與Chlorozotozin]也是治療大腸癌的較有效的藥物之一，有效率10%～15%。司莫司汀(Me-CCNU)曾是應用較普遍的亞硝基脲類藥物，但此藥可導致延遲與累積性骨髓毒性，并可能引起骨髓發育不良、前白血病和急性非淋巴細胞白血病。對2067例患者的回顧性分析表明，發生上述疾病的危險性比接受其他化療的患者大12.4倍，劑量越大，患者生存時間越長，則此種危險性越大。另外，由于在直腸癌輔助化療中未能證實在氟尿嘧啶(5-FU)方案中加入司莫司汀(Me-CCNU有)何益處，因此，目前已不推薦使用司莫司汀(Me-CCNU)。絲裂霉素(MMC)的療效與亞硝基脲類相似，中位緩解期約3個月，但血液學和腎毒性較大，亦不作為首選藥物。
雷替曲塞(Tomudex，拓優得)可選擇性抑制胸腺嘧啶脫氧核苷酸的合成。Zalcberg等報道對176例晚期大腸癌以此藥治療，有效率為26%，中位生存期42周，主要毒性是乏力、腹瀉、白細胞減少與無癥狀性肝酶升高。
伊立替康(CPT-11)為拓撲異構酶抑制劑，單用對耐藥性晚期大腸癌的有效率為13%，中位緩解期為33周，中位生存期41周，53%的病人可生存9個月以上。主要毒性為乙酰膽堿綜合征、遲發性腹瀉、中性白細胞減少以及胃腸道反應。
奧沙力鉑(草酸鉑)是第三代鉑類化合物。Ⅱ期臨床試驗中，共139例氟尿嘧啶(5-FU)治療后進展者采用奧沙力鉑(草酸鉑)130mg/m2，靜滴2h，有效率達10%，提示奧沙力鉑(草酸鉑)與氟尿嘧啶(5-FU)之間無交叉耐藥性。
去氧氟尿苷(5’-dFUR，氟鐵龍)是一種尿嘧啶的衍生物，由LOOK首先合成，它在嘧啶核苷磷酸化酶(PyNPase)的作用下轉化為氟尿嘧啶(5-FU)而起作用。去氧氟尿苷(氟鐵龍)單用有效率與氟尿嘧啶(5-FU)相似。Bajetta等報道，去氧氟尿苷(氟鐵龍)對氟尿嘧啶(5-FU)耐藥性大腸癌有效，提示兩藥之間無完全交叉耐藥性。
卡培他濱(希羅達)是新一代口服嘧啶類藥物，在胃腸道以原藥的形式快速吸收，在肝臟和腫瘤組織內被代謝為有抗腫瘤活性的氟尿嘧啶(5-FU)。胸腺嘧啶磷酸化酶(TP)是卡培他濱(希羅達)活化過程中的最后一個酶，TP在腫瘤組織中濃度高于正常組織，尤其在胃、乳腺、結直腸癌中明顯高于正常組織?，F應用于臨床治療化療失敗的病人。
B.聯合化療：
a. 甲氨蝶呤(MTX) 氟尿嘧啶(5-FU)：細胞培養和動物實驗證實，序貫使用甲氨蝶呤(MTX)和氟尿嘧啶(5-FU)可增加殺細胞作用，其機制是甲氨蝶呤(MTX)能抑制嘌呤代謝，致使5-磷酸核糖-1-焦磷酸增加，并使氟尿嘧啶(5-FU)轉化為活性代謝產物5-氟尿嘧啶三磷酸和5-氟-2’-脫氧尿苷酸(5-FDUMP)的量增加。方法：甲氨蝶呤(MTX) 40～800mg/m2，間隔1～24h給予氟尿嘧啶(5-FU)靜推或靜滴，每周或每月給藥1次。但一般認為甲氨蝶呤(MTX)與氟尿嘧啶(5-FU)的間隔以24h為宜。
b.亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5FU)：已經完成了不同劑量亞葉酸鈣(CF)(25～500mg/m2)和氟尿嘧啶(5-FU)(150～600mg/m2)的Ⅱ期臨床試驗，有效率10%～60%。文獻報道的8組前瞻性隨機試驗比較了單用氟尿嘧啶(5-FU)與氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)的療效，其中5組結果證實氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)的有效率顯著高于單用氟尿嘧啶(5-FU)，另外兩組的結果表明氟尿嘧啶(5-FU) 亞葉酸鈣(CF)能提高總生存率。
deGramont等比較了低劑量亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5-FU)與高劑量亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5-FU)治療晚期大腸癌的療效。前者(A組)用法為亞葉酸鈣(CF )20mg/m2，靜滴;氟尿嘧啶(5-FU )425mg/m2，靜沖，連用5天，每4周重復。后者(B組)為亞葉酸鈣(CF)200mg/m2，靜滴2h，接著以氟尿嘧啶(5-FU) 400mg/m2，再用氟尿嘧啶(5-FU)600mg/m2，持續靜滴22h，連用2天，每2周重復?？稍u價例數433例，結果A組與B組有效率分別為14.4%和32.6%(P=0.0004)，中位無進展生存期分別為22周與27.7周(P=0.0012)，中位生存期分別為56.8周與62周(P=0.067)，Ⅲ～Ⅳ度毒性發生率分別為23.9%與11.1%(P=0.0004)。作者認為B組方案更為有效且毒性較低，但似未顯著提高病人的總生存率。
c. 奧沙力鉑(草酸鉑) 亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5-FU)：奧沙力鉑(草酸鉑) 亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5-FU)作為一線方案治療大腸癌的有效率為30%。Ⅱ期研究表明，先用奧沙力鉑(草酸鉑)(100mg/m2，靜滴2h)再用亞葉酸鈣(CF)(500mg/m2，靜滴2h)然后用氟尿嘧啶(5-FU)(1.5～2.0g/m2，持續靜滴24h)，每2周連用2天的方案治療46例曾接受過多程化療的病人，有效率為46%(CR1例，PR20例)，中位生存期17個月。
d.PALA 氟尿嘧啶(5-FU)：嘧啶合成抑制劑PALA能減少細胞內尿嘧啶三磷酸，從而加強形成5-氟尿嘧啶三磷酸(FUTP)，并使之插入RNA。目前的臨床試驗中，PALA用量為250mg/m2，靜脈沖入，24h后再用氟尿嘧啶(5-FU)(600～2600mg/m2)，有效率35%～43%。
e.干擾素 氟尿嘧啶(5-FU)：體外實驗證實兩者有協同作用?？赡軝C制為：干擾素可增加氟尿嘧啶(5-FU)轉化為FDUMP、減少胸腺嘧啶核苷酸的合成、加強氟尿嘧啶(5-FU)導致的DNA鏈斷裂作用、抑制胸腺嘧啶解救途徑，還可能減少氟尿嘧啶(5-FU)的消除、增加藥物與腫瘤細胞的接觸。已經報道的5組2期試驗中，氟尿嘧啶(5-FU)用法為750mg/(m2·d)×5，然后每周1次，干擾素用法為9MU，每周3次，有效率26%～63%，其療效與其他生化調節療法相似。
f.羥喜樹堿 亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5FU)：河南周口店人民醫院許整等報道，大腸癌氟尿嘧啶(5FU) 亞葉酸鈣(CF)治療，加或不加羥喜樹堿10mg/d，靜注連用10天，治療組(加喜樹堿)25例，有效率44.0%，不加羥喜樹堿者25例，有效率20%。提示羥喜樹堿對大腸癌有一定療效。
g.一般情況較差或骨髓脆弱老人可給予FT207 200～300mg，3次/d，口服或卡莫氟(HCFU)200mg，3次/d，口服，代替FT207。
4)復發及轉移的治療：
①局部復發：大腸癌病人術后應嚴密隨訪，結腸癌病人術后常規定期進行纖維結腸鏡檢查，直腸癌保留肛門術后患者定期肛門指診檢查，對于CEA水平升高直腸癌術后患者還應做直腸或陰道腔內超聲檢查及盆腔CT或MRI檢查，發現局部復發病灶如果能完整切除應做根治性手術切除。
②肝轉移：50%大腸癌患者經根治術后出現復發或轉移，遠處轉移以肝轉移最多見，24%大腸癌患者初診時已有肝轉移，大部分肝轉移發生于原發治療切除后3年內。肝轉移的發生必須經過以下步驟：
A.大腸癌細胞脫落。
B.經門靜脈到達肝臟并著床。
C.著床后形成克隆。
D.病灶周圍新生血管供給營養。為了預防或延緩大腸癌術后肝轉移的發生，有人應用肝動脈灌注，術后500～1000mg/d，共7天，與對照組比較，灌注對預防轉移有效，但曾有胃壁壞死的報道，現改用門靜脈插管灌注治療。手術切除是肝轉移癌的首選治療方法，其手術指征應考慮以下因素：
a.雖多個腫瘤，但局限一葉無下腔靜脈及門靜脈受累，無明顯肝硬化。
b.孤立性肝轉移，無肝外其他部位轉移或有其他部位轉移但可以根治切除。
c.病人一般狀況可耐受手術。有70%以上的肝轉移病人不適合手術，可選擇介入治療，包括肝動脈化療或肝動脈結扎、γ刀、射頻及冷凍，無水酒精注射并配合化療免疫治療，可望延長病人的生存期。
5)生物單克隆抗體治療：
?、賳慰寺】贵w的治療：腫瘤相關抗原絕大多數為糖脂或蛋白，其功能仍不清楚，關于人腫瘤單克隆抗體(簡稱單抗)治療的抗腫瘤效應的報道較少。大腸癌單抗Mab17-1A直接抗非分泌的37Kd糖蛋白抗原。在Hakan Mellstedt的報道中，50例轉移大腸癌給予總量1～12g的Mab17-1A，每次200～500mg，其總反應率為20%(9-5-18)，增大劑量時，其效果并不同步增長。唯合并輸注患者自體單抗細胞(AMC)者可達45%有效率與未輸AMC的比較(P=0.01)。單抗治療基于機體完整的免疫機制，單抗結合后激活了未交聯的Mab17-1A與大腸癌腫瘤相關抗原結合，從而激活各種免疫機制，最終導致腫瘤死亡。
②干擾素(IFN)：它是一種生物制劑，包括α、β、γ三型。α及β干擾素抗腫瘤效果均令人失望，干擾素β抑制細胞增生能力較α及β明顯。Oconnell等報道，16例經過化療的患者給予每天肌注干擾素γ，其中13例可供評價者，1例有客觀反應(鎖骨上淋巴結陽性)。維持了3.5個月。
③腫瘤壞死因子：25例經應用腫瘤壞死因子，17例可供評價者，1例部分緩解。此外，在MD Anderson癌癥中心，尚有與化療或其他生物反應調節劑(Acfinomycin D-TNE)合并應用的方法。
?、馨⒌匕捉樗?白細胞介素-2，Interleukin-2，IL-2)合并激活殺傷淋巴細胞(LAK)：Rosenberg等報道的26例晚期大腸癌，以阿地白介素(IL-2)/LAK治療，3例有反應不明顯。也有人將阿地白介素(IL-2)試用于腹內注射治療癌性腹膜炎，但效果不肯定，有待更多研究。
擇優方案 早期手術及術后輔助化療，化療方案為亞葉酸鈣(CF) 氟尿嘧啶(5-FU)。
康復治療 在常見的消化道腫瘤中，大腸癌患者的預后是最好的，大腸癌根治術后5年生存率為48%～55.4%，高齡患者嚴格掌握手術適應證，處理合并癥，預后與中年患者相似，由于手術治療和腫瘤治療可能傷及性功能和引起精神心理上的問題，全面幫助患者做好心理準備是需要的.另外還需指導病人處理好腹壁造瘺口，恢復病人的自信心及生理機能。
二、預后：
1.大腸癌的預后較好。結腸癌根治術后5年、10年生存率均達到50%以上，直腸癌的5年、10年生存率也達到40%以上。很多因素影響大腸癌的預后。年齡小的患者臨床癥狀往往不明顯，診斷時已屬晚期，且癌腫的病理類型多為分化較差的黏液腺癌，因此預后較差，結腸癌的預后比直腸癌好，直腸癌位置越低。局部復發率越高。
