老年人急性淋巴細(xì)胞白血病一般治療
一、治療
1.一般治療
(1)糾正貧血：
多數(shù)病例在發(fā)病時(shí)有中等度貧血或重度貧血，貧血的徹底糾正有待白血病的緩解，但在疾病尚未取得緩解而又有重度貧血者，組織缺氧癥狀明顯者，又因在化療過程中可能加重貧血癥狀，因此需作適當(dāng)補(bǔ)充治療以糾正貧血。一般宜使血紅蛋白維持在50g/L以上，以免產(chǎn)生明顯的組織缺氧及有關(guān)臟器(如心臟)的功能影響。輸血量不宜過多，以防導(dǎo)致體內(nèi)臟器組織含鐵血黃素沉積，產(chǎn)生血色病。若單純以糾正貧血為目的而輸血，可輸注紅細(xì)胞懸液，以避免過多的輸入白細(xì)胞及血小板而導(dǎo)致免疫反應(yīng)。
(2)發(fā)熱處理：
多數(shù)白血病患者于發(fā)病時(shí)或病程中有發(fā)熱。發(fā)熱的原因絕大多數(shù)是由于感染所致，因此對發(fā)熱病例體溫>38℃者需作仔細(xì)的病原菌檢測，如咽拭培養(yǎng)，血、尿、痰液培養(yǎng)，X線胸部檢查等。病程早期的發(fā)熱多數(shù)是細(xì)菌感染，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)<1×109/L者，多見的是革蘭陰性桿菌感染。發(fā)熱病例采樣作病原菌檢測后即進(jìn)行治療。常用的抗生素組合是頭孢菌素加氨基糖甙類，例如頭孢他啶(復(fù)達(dá)欣)加阿米卡星。當(dāng)然抗生素的選擇應(yīng)根據(jù)不同病期，不同感染部位，外周血白細(xì)胞高低等情況來估計(jì)可能的病原菌而選用不同的抗生素。對疑及有革蘭陽性球菌、金葡菌感染者宜加用萬古霉素，以后待藥敏試驗(yàn)有結(jié)果后再予以調(diào)整。晚期病例的發(fā)熱可能是卡氏肺孢子蟲感染，常表現(xiàn)為肺孢子蟲肺炎，治療可用甲氧芐啶(磺胺增效劑;三甲氧芐氨嘧)，20mg/(kg·d)，加用磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazele)100mg/(kg·d)，口服或靜脈注射，療程為14天。亦可應(yīng)用噴他脒(戊烷脒)4mg/(kg·d)，肌注，療程10～14天，噴他脒(戊烷脒)對腎臟有毒性，亦有白細(xì)胞、血小板降低及低血糖等副反應(yīng)，臨床應(yīng)注意。晚期病例，特別是用過多種抗生素及長期反復(fù)應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素及化療藥物者，易并真菌感染，可用酮康唑0.1～0.2g口服，3次/d或用氟康唑200～400mg靜脈滴注，1次/d，或用兩性霉素B靜脈滴注，劑量由1mg/d開始，逐日增加至每日總量1mg/kg。
有發(fā)熱感染嚴(yán)重者，在應(yīng)用抗生素的同時(shí)可靜脈滴注大劑量人血丙種球蛋白，400mg/(kg·d)，療程5天左右。對嚴(yán)重感染而外周血有顆粒細(xì)胞缺乏者，可皮下注射G-CSF或莫拉司亭(GM-CSF)，300μg/d，療程7～10天。
對未能找到感染病灶，多種病原菌檢查陰性，多種抗病原菌治療又不見效者，其發(fā)熱原因少數(shù)可能是由于白血病本身的代謝所致，可給予對癥處理，如對乙酰氨基酚(必理通)0.5～1.0g，1～3次/d，或用吲哚美辛(消炎痛栓劑)25～50mg肛用。
(3)出血處理：
出血的原因主要是血小板減少，因此補(bǔ)充血小板是治療出血的有效措施。連續(xù)單采血小板懸液，每隔天輸注250ml，亦可輸注非連續(xù)單采血小板懸液或新鮮全血。止血藥物卡巴克絡(luò)(安絡(luò)血)10mg口服，3次/d，酚磺乙胺(止血敏)1～2g靜脈滴注，1次/d。由于白血病患者的出血絕大多數(shù)并非由于纖維蛋白溶解所致，并且白血病患者易并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血，因此除非有足夠的實(shí)驗(yàn)依據(jù)證實(shí)是由于纖維蛋白溶解而致出血，否則不宜應(yīng)用抗纖溶藥物。若并有DIC，肝素宜用小劑量12.5～25mg，1次/6h。
(4)高尿酸血癥處理：
血尿酸>420μmol/L(7mg/dl)，口服別嘌醇每次0.1g，3～4次/d，待血尿酸下降后可減為1～2次/d，每次0.1g，同時(shí)給碳酸氫鈉口服，3次/d，每次1g以堿化尿液，并補(bǔ)充適量液體，保持足量尿液，對化療前外周血白細(xì)胞明顯增高者，于化療的同時(shí)可應(yīng)用別嘌醇預(yù)防高尿酸血癥的出現(xiàn)。
(5)維持營養(yǎng)：白血病系嚴(yán)重消耗性疾病，特別是化、放療的副作用引起患者消化道功能紊亂。應(yīng)注意補(bǔ)充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，給患者高蛋白、高熱量、易消化食物，必要時(shí)經(jīng)靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)。
2.化學(xué)治療
化學(xué)治療可分為2個(gè)主要階段，即誘導(dǎo)緩解治療及緩解后治療。誘導(dǎo)緩解治療的目的是使病情穩(wěn)定，達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)。所謂完全緩解，即白血病的癥狀和體征消失，Hb≥100g/L(男)或90g/L(女及兒童)，中性粒細(xì)胞絕對值≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L，外周血白細(xì)胞分類中無白血病細(xì)胞;骨髓象：原粒細(xì)胞 早幼粒細(xì)胞(原單核 幼單核細(xì)胞或原淋巴 幼淋巴細(xì)胞)≤5%，紅細(xì)胞及巨核細(xì)胞系列正常。
白血病細(xì)胞增殖周期大致為5天左右。有些抗白血病藥物作用于周期中的特定階段。所以每1個(gè)療程化療需持續(xù)7～10天，致使各增殖期的白血病細(xì)胞都有機(jī)會(huì)被藥物殺滅。每1個(gè)療程結(jié)束后，間歇2周再用第2療程，其目的是使正常造血恢復(fù)，且誘使休止期(GO期)白血病細(xì)胞進(jìn)入增殖周期，有利于下1個(gè)療程化療藥物的殺滅。
急性白血病未治療時(shí)體內(nèi)白血病細(xì)胞的數(shù)量估計(jì)為1010～1013，經(jīng)誘導(dǎo)緩解階段治療達(dá)到完全緩解標(biāo)準(zhǔn)時(shí)體內(nèi)白血病細(xì)胞估計(jì)在108～109，且在髓外某些隱蔽之處仍可有白血病細(xì)胞浸潤。因此，完全緩解后應(yīng)實(shí)施鞏固強(qiáng)化階段的治療4～6個(gè)療程。然后進(jìn)入維持階段，化療將持續(xù)較長時(shí)間，以便進(jìn)一步消滅殘存白血病細(xì)胞，防止復(fù)發(fā)，延長緩解和無病生存期。
目前多采用聯(lián)合化療，藥物組合應(yīng)符合以下各條件：①作用于細(xì)胞周期不同階段的藥物;②各藥物間有相互協(xié)同作用，以最大限度地殺滅白血病細(xì)胞;③各藥物副作用不重疊，對重要臟器損傷較小。
(1)誘導(dǎo)緩解治療：
誘導(dǎo)緩解治療方案以強(qiáng)的松為基礎(chǔ)，再加上1～2種其他藥物組成聯(lián)合方案。成人急淋的治療效果遠(yuǎn)較兒童為差，不僅完全緩解率較低，并且持續(xù)緩解期亦短，復(fù)發(fā)病例較多，因而取得長期5年以上的無病生存率較低。
①長春新堿 潑尼松(強(qiáng)的松) 柔紅霉素方案(DVP方案)：
長春新堿(V)每次1.4mg/m2(成人一般用2mg)，靜注，第1，8，15，22天。
潑尼松(強(qiáng)的松)(P)1mg/m2，口服，第1～28天。
柔紅霉素(D)每次45g/m2，靜注，第1，2，3天。
該方案完全緩解率約80%，柔紅霉素的劑量在60歲以上老年人，劑量宜減少1/3，多數(shù)病例用藥4周后骨髓原始細(xì)胞可降至完全緩解范圍，若4周后骨髓原始細(xì)胞稍偏高，則長春新堿及潑尼松(強(qiáng)的松)可酌情延長療程2周。
②長春新堿 潑尼松(強(qiáng)的松) 門冬酰胺酶方案(VP-L方案)：
長春新堿及潑尼松(強(qiáng)的松)的用法(同上)。
門冬酰胺酶(L)200U/(kg·d)，靜滴，每天或隔天1次，10～20次(用藥前先要作皮內(nèi)試驗(yàn)10～15U/0.1ml，有過敏反應(yīng)者不能應(yīng)用)。
③長春新堿 潑尼松(強(qiáng)的松) 柔紅霉素 門冬酰胺酶方案(DVP-L方案)：
長春新堿2mg，靜注，第1，8，15，22天。
潑尼松(強(qiáng)的松)60mg/m2，口服，第1～28天。
柔紅霉素50mg/m2，靜注，第1～3天。
門冬酰胺酶6000U/m2，靜滴，第17～28天。
于治療后14天復(fù)查骨髓，若未緩解，加用柔紅霉素50mg/m2于第15天靜注1次。于治療后28天復(fù)查骨髓，若未緩解，再加如下療程：
長春新堿2mg，靜注，第29，36天。
潑尼松(強(qiáng)的松)60mg/m2，口服，第29～42天。
柔紅霉素50mg/m2，靜注，第29～30天。
門冬酰胺酶6000U/m2，靜注，第29～35天。
門冬酰胺酶組合于DVP方案內(nèi)，對完全緩解率的提高并不明顯，因?yàn)镈VP的聯(lián)合已取得較高的完全緩解率，但門冬酰胺酶加入后對延遲復(fù)發(fā)、延長無病生存期是有好處的。
(2)緩解后治療：
患者取得完全緩解后，必須進(jìn)行緩解后治療，其目的是逐步殺滅殘存白血病細(xì)胞，包括鞏固強(qiáng)化治療及維持治療。維持治療方案僅在兒童急淋低危組中用巰嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)以維持外周血白細(xì)胞在3.5×109/L左右，有延長緩解期的作用，但在成人急淋中巰嘌呤(6MP)及甲氨蝶呤(MTX)維持療法的療效不理想。因此成人急淋的緩解后治療以鞏固強(qiáng)化療法為主。
全國白血病學(xué)術(shù)討論會(huì)曾建議用下列方案：即完全緩解后鞏固強(qiáng)化6個(gè)療程。第1，4個(gè)療程用原誘導(dǎo)方案;第2，5個(gè)療程用依托泊苷(Etoposide，VP-16，75mg/m2體表面積，靜注，第1～3天)及阿糖胞苷(100～150mg/m2靜注，第1～7天);第3，6個(gè)療程用大劑量甲氨蝶呤，1～1.5g/m2，第1天靜脈滴注，維持24h，停藥后12h以亞葉酸鈣(四氫葉酸鈣)解救(6～9mg/m2，肌注，1次/6h，共8次)。一般主張成人急淋鞏固強(qiáng)化間歇期尚需用巰嘌呤和甲氨蝶呤交替長期口服。維持治療階段可選用上述方案，逐步延長間歇期，治療3～5年。
在緩解前或至少緩解開始時(shí)需做中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病預(yù)防性治療，可以單獨(dú)鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤或甲氨蝶呤加阿糖胞苷。
(3)髓外白血病的防治：
①中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的防治：急淋白血病復(fù)發(fā)位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)生率甚高，有報(bào)道在成年人未作預(yù)防治療者可高達(dá)50%，一旦發(fā)生腦膜白血病，雖經(jīng)有效治療而腦膜白血病細(xì)胞浸潤緩解，但緊接的是白血病在骨髓內(nèi)復(fù)發(fā)，可能是白血病細(xì)胞由中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移至骨髓而致復(fù)發(fā)，因此預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病就至關(guān)重要。
A.放射療法：由于頭顱及全脊髓放療的副反應(yīng)較大，因此目前趨向是單純頭顱放療，總劑量為2400cGy，合并鞘內(nèi)注射藥物預(yù)防治療。亦有報(bào)道將頭顱放療的總劑量減至1800cGy，也并不影響療效。
B.鞘內(nèi)注射藥物：常用的是甲氨蝶呤(MTX)鞘內(nèi)注射與頭顱放療聯(lián)合進(jìn)行，甲氨蝶呤(MIX)每3～4天注射1次，共5次，劑量為每次10mg，可加地塞米松(DX)5mg，同時(shí)作鞘內(nèi)緩慢注射。阿糖胞苷亦可作鞘內(nèi)注射，每次50mg，每3～4天1次，共5次。亦有報(bào)道3種藥物聯(lián)合鞘內(nèi)注射，用甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)及地塞米松(DX)三藥聯(lián)合的效果與頭顱放療加鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MIX)的療效一樣。
C.中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)全身用藥：甲氨蝶呤(MTX)中、大劑量全身用藥可使腦脊液中甲氨蝶呤(MTX)達(dá)到有效殺滅白血病細(xì)胞的濃度，并且中、大劑量的甲氨蝶呤(MTX)又對全身鞏固治療起作用，甲氨蝶呤(MTX)中劑量為500～15 00mg/m2，大劑量為1500～2500mg/m2，應(yīng)用中劑量甲氨蝶呤(MTX)常與鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)同時(shí)進(jìn)行，應(yīng)用中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)治療一般將總劑量的20%在1h內(nèi)快速滴入，其余劑量持續(xù)靜脈滴注24h，同時(shí)要堿化尿液及水化利尿，于甲氨蝶呤(MTX)應(yīng)用后12h開始用亞葉酸鈣(甲酰四氫葉酸鈣)解救，每次12mg，肌注，1次/6h，共用8次。
目前的趨向是有以藥物預(yù)防來代替放射治療預(yù)防，原因是放射治療常限制了大劑量化療的應(yīng)用以及將來骨髓移植時(shí)的全身放射的應(yīng)用。
中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病的治療 一旦發(fā)生腦膜白血病，治療可采用頭顱及脊髓軸放射治療，總劑量為2400cGy。化療可選用鞘內(nèi)注射甲氨蝶呤(MTX)，劑量每次10mg，每周2次，直到緩解，或1次/d，直到緩解，緩解后可每6周重復(fù)用藥1次。亦可用阿糖胞苷鞘內(nèi)注射，每次50mg。對頑固性、復(fù)發(fā)性腦膜白血病患者，可于頭顱安放Ommaya貯存器，可通過Ommaya貯存器直接將藥物進(jìn)行腦室內(nèi)注射，亦可用中、大劑量甲氨蝶呤(MTX)全身治療。
②睪丸白血病：其發(fā)生率僅次于CNS-L。對睪丸白血病的防治主要是局部放射治療。即使一側(cè)睪丸腫大，也需采用兩側(cè)放射。
③卵巢白血病：卵巢白血病十分常見。治療時(shí)，在可能情況下，以手術(shù)全切除為主，可配合局部放療或全身化療。
④有漿膜腔(胸腔)浸潤時(shí)，以局部放射藥物如甲氨蝶呤(MTX)、三尖杉堿等為主，同時(shí)配合全身化療。
(4)復(fù)發(fā)病例的治療：
①復(fù)發(fā)的原因是由于多藥耐藥基因的過度表達(dá)。細(xì)胞膜上的P糖蛋白(P-170)以及mdr-1基因的過度表達(dá)與多藥耐藥的產(chǎn)生機(jī)理有關(guān)，鈣離子通道拮抗劑能阻滯抗癌藥物與P糖蛋白的結(jié)合，從而抑制了P糖蛋白將藥物泵出細(xì)胞的作用，使白血病細(xì)胞內(nèi)的藥物維持一定濃度，增加了殺滅細(xì)胞的作用。因此可用鈣離子通道拮抗劑來治療，但常規(guī)劑量不能見效，大劑量又多毒性反應(yīng)，故臨床應(yīng)用尚有待進(jìn)一步探索。環(huán)孢素亦可應(yīng)用于耐藥病例，因環(huán)孢素 (CsA)有抑制P糖蛋白的作用，可逆轉(zhuǎn)由P糖蛋白表達(dá)所致的耐藥。一般可于化療前12h開始用環(huán)孢素(CsA)靜脈滴注，劑量為第1～3天，8mg/(kg·d)，分2次給藥，第4～5天，劑量為2.5mg/kg，分2次給藥。
②復(fù)發(fā)病例的治療：原則上是：A.要選擇以前未用過的藥物，沒有交叉耐藥的藥物;B.若用以往已用過的化療藥物(一般不采用近期應(yīng)用后即出現(xiàn)復(fù)發(fā)的藥物)，劑量要增大。復(fù)發(fā)病例的化療藥物選擇，可用阿糖胞苷、鬼臼霉素類、米托蒽醌及吖啶藥物，組成不同的聯(lián)合方案如：A. 阿糖胞苷(Ara-C) 替尼泊苷(VM26)或依托泊苷(VP16);B. 替尼泊苷(VM26) 或 依托泊苷(VP16) 米托蒽醌;C.米托蒽琨 吖啶類(AMSA)。亦有用中、大劑量阿糖胞苷(Ara-C)再聯(lián)合鬼臼霉素類藥物或米托蒽琨或吖啶類，但此藥中、大劑量再聯(lián)合藥物的方案，骨髓抑制嚴(yán)重，臨床需注意。最近，又有報(bào)道用鉑類藥物如順鉑、卡鉑治療，有一定療效，但報(bào)道不多。
③造血干細(xì)胞移植：復(fù)發(fā)和難治成人ALL患者預(yù)后甚差，再次CR后緩解期亦甚短，大多數(shù)學(xué)者主張對這類患者，在CR2后盡早做異體或自體造血干細(xì)胞移植。
3.生物學(xué)治療
(1)免疫治療：
白血病時(shí)，由于化療、放療和疾病本身原因。患者的免疫功能低下，通過非特異性免疫刺激，可使患者的免疫功能恢復(fù)，從而殺滅體內(nèi)的殘留白血病細(xì)胞。早期的觀察證實(shí)凍干卡介苗(卡介苗)、左旋咪唑等非特異性免疫治療可延長ALL的緩解期，自從單克隆抗體技術(shù)問世以來，人們已用特異性抗ALL細(xì)胞表面抗原McAb治療ALL，取得了一定療效，主要表現(xiàn)為外周血原淋巴細(xì)胞迅速減少，但其療效短暫，骨髓中白血病細(xì)胞基本上沒有減少。尚無1例ALL患者應(yīng)用單抗獲CR。其療效有待進(jìn)一步觀察。
(2)干擾素治療：
干擾素是具有廣泛生物學(xué)活性的調(diào)節(jié)蛋白，可抑制白血病細(xì)胞的克隆性生長，提高白血病患者自然殺傷細(xì)胞的活性，并有加強(qiáng)致敏淋巴細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性等作用。但在成人ALL臨床使用干擾素的療效有待進(jìn)一步觀察和研究。
4.造血干細(xì)胞移植
骨髓移植(BMT)是成人ALL治療策略中一個(gè)重要組成部分。在大劑量化療和放療后，BMT能起到重建造血和重建免疫功能。由于BMT使白血病患者能耐受大劑量的化療和放療，而且植活的異基因骨髓尚有抗白血病的過繼性免疫治療作用，因此BMT為白血病患者提供了長期無白血病存活或根治的機(jī)會(huì)。
成人ALL第1次CR接受allo-BMT，5年生存率達(dá)45%以上。第2次CR后接受allo-BMT，3年生存率為15%～41%，均明顯優(yōu)于化療，后者化療CR2的年生存率僅5%。
一般認(rèn)為，成人ALL BMT可選擇在CR1或CR2后進(jìn)行，可明顯提高生存率和延長無病生存期。
5.擇優(yōu)方案
急淋治療目前首選化療，采用聯(lián)合化療如DVP方案并輔以有效的免疫藥物及支持治療，治療后注意預(yù)防髓外白血病的發(fā)生，有HLA相合供體者建議酌情做骨髓移植，最大限度地提高無病生存期。
二、預(yù)后
ALL的自然病程較短，平均病程2～3個(gè)月。近10多年來，由于應(yīng)用聯(lián)合化療與積極防治CNSL，使生存期明顯延長，特別是兒童急淋。兒童ALL首次CR率高達(dá)90%以上，5年生存率可達(dá)50%。而成人急淋首次CR率為60%～80%。5年生存率約20%。ALL死亡的原因主要是感染、出血和全身衰竭。近年來，細(xì)菌感染的病死率有所下降，而真菌感染的病死率有所增高，主要與使用潑尼松和廣譜抗生素有關(guān)。
