甲亢合并妊娠一般治療

　　一、治療

　　甲亢的治療包括抗甲狀腺藥物、甲狀腺手術(shù)和核素治療3種方法。多數(shù)情況下患者采用藥物治療，藥物與手術(shù)比較更容易控制，更安全。因?yàn)樘杭谞钕僭谌焉?～10周就有濃集碘的作用，應(yīng)用131Ⅰ后，影響胎兒甲狀腺發(fā)育，放射性131Ⅰ的治療有可能造成先天甲減，131Ⅰ有放射性，對(duì)于發(fā)育期的胎兒屬于禁忌。

　　1.藥物治療

　　(1)抗甲狀腺藥物主要有丙硫氧嘧啶(propylthiouracil，PTU)、甲硫氧嘧啶(MTU)，甲巰咪唑(tapazole也稱mathimazole，MMI)和卡比馬唑(carbimazole)等。它們都能通過胎盤，都可以影響胎兒，但它們通過胎盤的量多少有別。丙硫氧嘧啶(PTU)與甲硫氧嘧啶(MTU)相比丙硫氧嘧啶(PTU)通過胎盤比甲硫氧嘧啶(MTU)量少。孕婦應(yīng)用甲巰咪唑(MMI)治療，曾有致胎兒畸形的報(bào)道，主要畸形是頭皮缺損，雖然偶見，但應(yīng)用甲巰咪唑(MMI)有顧慮。各種藥物相比較，在我國丙硫氧嘧啶(PTU)為首選，在美國近年有報(bào)道認(rèn)為丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)各具優(yōu)點(diǎn)，根據(jù)醫(yī)生使用經(jīng)驗(yàn)應(yīng)用。在歐洲國家常用卡比馬唑，它經(jīng)體內(nèi)代謝成甲巰咪唑(MMI)而發(fā)生作用。以上ATD的藥理作用主要是在甲狀腺內(nèi)抑制甲狀腺激素的有機(jī)化和在甲狀腺中單碘甲腺原胺酸的偶合，繼之減少甲狀腺激素的合成和釋放。丙硫氧嘧啶(PTU)在周圍組織中阻斷T4向T3的轉(zhuǎn)化，因?yàn)門3的生物效應(yīng)比T4強(qiáng)數(shù)倍，所以丙硫氧嘧啶(PTU)成為臨床醫(yī)師治療孕婦甲亢的首選藥物。

　　丙硫氧嘧啶(PTU)與甲巰咪唑(MMI)比較，丙硫氧嘧啶(PTU)半衰期大約只有1～2h，甲巰咪唑(MMI)半衰期6～8h，PTU給藥1次/8h，而甲巰咪唑(MMI)給藥2次/d;甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)同等劑量，甲巰咪唑(MMI)比丙硫氧嘧啶(PTU)作用強(qiáng)10倍，甲巰咪唑(MMI) 5mg相當(dāng)丙硫氧嘧啶(PTU) 50mg作用;甲巰咪唑(MMI)不能結(jié)合血漿蛋白，容易通過胎盤，丙硫氧嘧啶(PTU)能結(jié)合血漿蛋白，丙硫氧嘧啶(PTU)比甲巰咪唑(MMI)透過胎盤少，對(duì)胎兒影響相對(duì)較小。

　　甲巰咪唑(MMI)配方是5mg片劑，每天2次給藥。丙硫氧嘧啶(PTU)配方是50mg片劑，每次應(yīng)用50～100mg，每8小時(shí)1次。

　　ATD給藥3～4周后方可慢慢控制住甲亢癥狀，因?yàn)楸蜓踵奏?PTU)不影響碘的攝取，也不影響已合成甲狀腺激素釋放，需等待體內(nèi)儲(chǔ)存的甲狀腺激素消耗后才能顯效。在此期間內(nèi)應(yīng)密切觀察病情變化。如果臨床癥狀有改善，1個(gè)月后復(fù)查甲狀腺功能，當(dāng)血清T4值下降至正常，丙硫氧嘧啶(PTU)逐漸減少用量，如每次25～50mg，每8小時(shí)1次，在妊娠末期，復(fù)查甲狀腺激素，將其維持在正常孕婦甲狀腺功能的上1/3高值。

　　據(jù)報(bào)道應(yīng)用丙硫氧嘧啶(PTU)和甲巰咪唑(MMI)副作用相當(dāng)，大約5%可能出現(xiàn)副作用，包括藥疹、瘙癢、藥熱、惡心，一般很少見。粒細(xì)胞減少是最嚴(yán)重的并發(fā)癥，經(jīng)常檢查外周血白細(xì)胞總數(shù)及分類，當(dāng)粒細(xì)胞減少(定義是粒細(xì)胞減少標(biāo)準(zhǔn)<3000/ml，粒細(xì)胞缺乏標(biāo)準(zhǔn)<2000/ml)時(shí)，注意防止感染，常見的感染癥狀有：咽痛、發(fā)熱、不適和牙齦炎，給予住院治療，抗感染，糖皮質(zhì)激素及支持治療。其他少見的藥物毒性作用，如：丙硫氧嘧啶(PTU)可造成肝損害，轉(zhuǎn)氨酶升高，甲巰咪唑(MMI)可以引起膽汁淤積性黃疸。對(duì)輕度副作用或可更換其他種ATD藥物，對(duì)嚴(yán)重副作用需要停藥，并積極保肝治療。

　　卡比馬唑、甲巰咪唑(MMI)和丙硫氧嘧啶(PTU)都可以通過胎盤，影響甲狀腺功能正常的胎兒，造成胎兒甲減、胎兒甲狀腺代償性增生、甲狀腺腫大及至新生兒甲減，或造成難產(chǎn)。過去主張?jiān)诮o予母親服用丙硫氧嘧啶(PTU)的同時(shí)，妊娠晚期加用甲狀腺粉(片)，目的是防止胎兒甲狀腺腫大和胎兒甲減。事實(shí)上T4，T3基本不能通過胎盤，自然也不能補(bǔ)充給胎兒，結(jié)果既不能防止胎兒甲狀腺腫，也不能防止胎兒甲減，相反還要增加母親的丙硫氧嘧啶(PTU)用量，目前多數(shù)醫(yī)生在給孕婦應(yīng)用丙硫氧嘧啶(PTU)的同時(shí)不再補(bǔ)充甲狀腺制劑了。

　　孕婦應(yīng)用甲巰咪唑(MMI)治療，曾有致胎兒畸形的報(bào)道，主要畸形是頭皮缺損，皮膚缺如處呈“潰瘍”樣損害，通常能夠自然愈合。應(yīng)用甲巰咪唑(MMI)治療甲亢過程中曾有17例新生兒頭皮損害報(bào)道，在一般人群中這種損害發(fā)生率只占新生兒的0.03%，因此臨床醫(yī)師寧愿用丙硫氧嘧啶(PTU)，而不用甲巰咪唑(MMI)。

　　ATD藥物治療的目的是盡快地使亢進(jìn)的代謝正常化，防止母親的并發(fā)癥，分娩正常新生兒，而使這些新生兒將來的生長(zhǎng)發(fā)育正常，日后不要在身體或智力上有任何后遺癥。我們建議妊娠期應(yīng)用最小劑量ATD，維持FT4在正常范圍的上1/3。ATD過量會(huì)引起胎兒甲減和甲狀腺腫大。

　　每一孕婦診斷甲亢，都應(yīng)該進(jìn)行治療，如果該孕婦癥狀很少或無癥狀，血清游離甲狀腺激素值只有輕度升高，TSH降低，妊娠期體重增加正常，可以密切觀察，暫時(shí)不用藥。只有當(dāng)癥狀加重或甲狀腺功能檢查甲亢加重時(shí)才開始治療。某些患者隨妊娠進(jìn)展到后期甲亢可自然緩解。甲亢經(jīng)常于產(chǎn)后復(fù)發(fā)，應(yīng)該密切隨診。

　　甲亢合并妊娠孕婦，產(chǎn)前檢查除了注意甲亢的臨床癥狀，醫(yī)生需合理分析解釋甲狀腺功能實(shí)驗(yàn)，適當(dāng)?shù)恼{(diào)整ATD劑量外，還應(yīng)注意母嬰并發(fā)癥，從早孕開始妊娠期的系列并發(fā)癥，如流產(chǎn)、早產(chǎn)、胎兒生長(zhǎng)遲緩、妊娠高血壓綜合征、胎盤早剝、充血性心力衰竭、甲亢危象。對(duì)胎兒的監(jiān)護(hù)如胎心電子監(jiān)護(hù)、生物物理征象、血清TSHRAb檢查，B超估計(jì)胎兒生長(zhǎng)，觀察胎兒甲狀腺腫、胎兒心動(dòng)過速、胎動(dòng)減少及胎兒生長(zhǎng)受限等可反映胎兒甲狀腺功能異常癥狀。開始用ATD治療時(shí)，每2周隨診1次，并進(jìn)行甲狀腺激素檢查，病情穩(wěn)定后每4周化驗(yàn)1次，在甲狀腺功能化驗(yàn)中FT4和FT4I首先正常化，隨后FT3，而TSH在FT4正常后數(shù)周甚至數(shù)月后仍然低值，所以FT4和FT4I等同，都是觀察ATD作用的最好的指標(biāo)，用來調(diào)整ATD劑量，在開始治療2個(gè)月內(nèi)不用TSH作為調(diào)整ATD劑量的指標(biāo)，當(dāng)TSH正常，說明ATD夠量，應(yīng)考慮減量，妊娠晚期考慮停藥。

　　開始用ATD治療后化驗(yàn)改善要2～4周，達(dá)到效果要4～8周，如果患者病程短，癥狀輕，甲狀腺腫大不嚴(yán)重，對(duì)治療見效會(huì)快。此外孕婦體重增加，脈搏減慢是療效的最好指征。

　　(2)β腎上腺素阻滯劑：此藥用于控制代謝亢進(jìn)癥狀，如對(duì)心悸很有效，一般與ATD一起應(yīng)用，應(yīng)用數(shù)天即可，最多應(yīng)用數(shù)周直到癥狀消失停藥，不需長(zhǎng)期給藥。常用普萘洛爾(propranolol)，通常劑量20～40mg，每6～8小時(shí)1次。阿替洛爾(氨酰心安，atenalol)25～50mg，2次/d。治療數(shù)天后，癥狀改善，調(diào)整劑量，以心率在70～90次/min為滿意。應(yīng)用β腎上腺素阻滯劑只作為基礎(chǔ)治療或者甲狀腺手術(shù)前與碘劑合用，為手術(shù)準(zhǔn)備，術(shù)后防止甲狀腺危象發(fā)生。長(zhǎng)期應(yīng)用β腎上腺素阻滯劑，孕婦容易發(fā)生流產(chǎn)，據(jù)1991年Sherif報(bào)道33例甲亢孕婦合并應(yīng)用β腎上腺素阻滯劑普萘洛爾和卡比馬唑(carbimazole)，為期6～12周，平均每天91mg，分3次服，自然流產(chǎn)率是24.4%，而對(duì)照組77例只服ATD，流產(chǎn)率是5.5%。β腎上腺素阻滯劑還具有降低血糖的作用，對(duì)胎兒生長(zhǎng)不利。

　　β受體阻滯劑治療甲亢患者心動(dòng)過速，但是普萘洛爾通過胎盤，也通過乳汁，長(zhǎng)期應(yīng)用有可能造成胎兒生長(zhǎng)受限及心動(dòng)過緩，對(duì)新生兒也有不良作用。有人報(bào)道普萘洛爾增加子宮敏感性，降低血糖，有可能使孕婦發(fā)生早產(chǎn)、FGR，因此孕婦和哺乳婦女盡量避免應(yīng)用。

　　(3)孕婦服用含碘藥物問題應(yīng)引起重視，長(zhǎng)期服用含碘藥物，有可能會(huì)導(dǎo)致胎兒甲狀腺腫大，氣管阻塞，先天性甲減或胎死宮內(nèi)，最常使用的含碘藥物有：lugol液、含碘的咳嗽藥水、含碘的治療支氣管擴(kuò)張藥物、含碘的陰道坐浴藥等。哺乳婦女及新生兒也應(yīng)避免與碘的接觸，如應(yīng)用碘消毒劑治療，也可能導(dǎo)致新生兒甲減。因此在非缺碘地區(qū)妊娠期禁用碘劑，除非在甲狀腺手術(shù)前或甲狀腺危象時(shí)。

　　(4)產(chǎn)科醫(yī)生治療早產(chǎn)時(shí)常用沙丁胺醇、利托君(安寶)，這類藥物屬于β受體興奮劑，它們具有抑制子宮收縮作用，用于保胎，同時(shí)又有加快心率、升高血糖的副作用。對(duì)有甲亢孕婦，增加心臟負(fù)擔(dān)，治療甲亢孕婦早產(chǎn)時(shí)不適宜應(yīng)用β受體興奮劑。

　　2.甲狀腺手術(shù)治療

妊娠合并甲亢很少需要甲狀腺手術(shù)治療，對(duì)ATD治療不耐受的很少，如果孕婦用PTU后，不能控制甲亢的癥狀，甲狀腺激素的各項(xiàng)指標(biāo)不下降;或者應(yīng)用ATD有嚴(yán)重的副作用;懷疑甲狀腺病變是甲狀腺惡性腫瘤;甲狀腺體積明顯大或甲狀腺結(jié)節(jié)增大;或患者不能配合用藥才可以考慮甲狀腺手術(shù)治療。

　　妊娠早期甲狀腺切除容易引起流產(chǎn)，妊娠晚期手術(shù)又有可能引起早產(chǎn)。只有妊娠中期比較適宜，一般采取次全甲狀腺切除術(shù)。手術(shù)可有諸多危險(xiǎn)和不足之處，如喉返神經(jīng)損傷，聲帶麻痹，聲音嘶啞。切除甲狀腺過多，術(shù)后甲減，需要長(zhǎng)期甲狀腺素補(bǔ)充治療。術(shù)前需要充分藥物準(zhǔn)備，手術(shù)后需要保胎，密切隨診甲狀腺功能。

　　3.甲狀腺放射性碘治療

對(duì)孕婦應(yīng)用放射性碘治療甲亢屬于禁忌。在妊娠12周以后，胎兒甲狀腺能夠濃集碘時(shí)危害更大，妊娠12周前即妊娠早期胚胎或胎兒接觸放射性碘主要問題是致畸及其他可能損傷，以及發(fā)生胎兒先天甲減。為此妊娠期不考慮應(yīng)用放射性碘治療甲亢。妊娠前，為了避免妊娠，建議非妊娠婦女應(yīng)用放射性碘治療甲亢前。采取嚴(yán)格避孕措施，治療時(shí)間應(yīng)在月經(jīng)開始2周內(nèi)，治療前進(jìn)行妊娠試驗(yàn)，除外已經(jīng)妊娠。

　　1979年Stoffer報(bào)道，妊娠早期接受放射性碘治療的237例甲亢婦女，妊娠結(jié)局是：55例選擇治療性流產(chǎn)，剩余182例，其中2例自然流產(chǎn)、2例胎死宮內(nèi)、1例新生兒死亡，因?yàn)槟懙篱]鎖，6例新生兒出生時(shí)甲減、4例智力低下，所以妊娠期甲狀腺放射性碘治療造成嚴(yán)重不良后果不容忽視。

　　二、預(yù)后

　　母親和胎兒的預(yù)后直接與甲亢病情的控制程度有關(guān)。如果患者過去有甲亢病史，妊娠前患甲亢，并已經(jīng)控制很好，或妊娠早期發(fā)現(xiàn)甲亢進(jìn)行合理治療，一般母親和新生兒預(yù)后都好。