胰島素瘤一般治療
一、治療
1.一般治療
早期應(yīng)用藥物和飲食相結(jié)合的方法，對(duì)減輕一些病人的癥狀是有效的。為了減輕癥狀，多進(jìn)食碳水化合物，增加就餐次數(shù)和數(shù)量，在預(yù)期易發(fā)時(shí)間前口服或靜脈注射葡萄糖。尤其在晚間不應(yīng)限制糖類吸收較慢的食物，如面包、土豆、大米較好。當(dāng)低血糖發(fā)作時(shí)，用快速吸收的糖類，例如水果汁或蔗糖等。病情嚴(yán)重的，難治性低血糖病人，可持續(xù)靜脈輸入葡萄糖的治療方法。
2.胰島細(xì)胞瘤的外科治療
外科手術(shù)切除是治療胰島素瘤惟一有效的方法，一經(jīng)診斷明確后，均應(yīng)及早手術(shù)治療。因?yàn)榉磸?fù)發(fā)作的低血糖性昏迷，可使腦細(xì)胞產(chǎn)生不可逆的改變，故在晚期即使手術(shù)切除腫瘤，只能解決低血糖癥狀，而已出現(xiàn)精神方面的癥狀不能改善。Mayo臨床組對(duì)154個(gè)病人做了手術(shù)，使85%病人手術(shù)成功，病死率為5.4%，在一些未發(fā)現(xiàn)明確腫瘤的病人，進(jìn)行胰體尾盲切成功率明顯下降，僅50%的患者病情緩解，還有部分病人未發(fā)現(xiàn)有原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶，或因?yàn)槟[瘤太小而暫不手術(shù)切除也有。在成功手術(shù)的病例中可以觀察到在手術(shù)過程中血漿葡萄糖水平升高。盡管對(duì)手術(shù)的反應(yīng)多種多樣，其他因素也可改變葡萄糖水平。
胰島素瘤的診斷一經(jīng)明確，均應(yīng)及早手術(shù)治療，切除腫瘤。因?yàn)殚L(zhǎng)期共存反復(fù)發(fā)作低血糖昏迷，可使腦組織，尤其是大腦造成不可逆的損害。
麻醉采用全身麻醉或持續(xù)硬膜外阻滯麻醉。切口選用左上腹旁正中切口或上腹部弧形切口，青島市立醫(yī)院采用Mason切口，據(jù)報(bào)道顯露很好。無論術(shù)前檢查中是否已確定腫瘤部位，術(shù)中均應(yīng)仔細(xì)全面地探查整個(gè)胰腺，了解腫瘤的部位、大小、數(shù)目、深淺以及有無肝臟轉(zhuǎn)移。為此，應(yīng)作Kocher切口，游離十二指腸和胰頭部;切開胰體、尾部上、下緣腹膜，游離胰體、尾部;沿腸系膜上血管切開并分離腹膜后組織，以探查胰腺鉤突部;必要時(shí)還需探查有無異位胰腺。術(shù)中B超結(jié)合手術(shù)探查，可使探查更為準(zhǔn)確。手術(shù)方式應(yīng)視腫瘤部位、數(shù)目而定：
(1)單純腫瘤切除術(shù)
對(duì)淺表、體積小、單發(fā)的良性胰島素瘤，行單純腫瘤切除即可。
(2)胰體尾部切除術(shù)
當(dāng)腫瘤位于胰腺體、尾部、體積較大較深、多發(fā)或良、惡性難以鑒別者，可行胰體、尾部切除術(shù)。
(3)胰頭部的良性胰島素瘤
可采用楔形切除法，但切緣應(yīng)距腫瘤0.5～1cm。術(shù)中應(yīng)避免損傷胰管。一旦損傷胰管，應(yīng)行胰腺空腸Roux-y吻合術(shù);如果胰管與膽總管均被損傷，則應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。
(4)對(duì)于雖經(jīng)全面
仔細(xì)探查而仍找不到腫瘤者，可行盲目胰體尾部切除術(shù)，因?yàn)橐葝u素瘤位于體尾部者占2/3以上。近年來許多人則采用漸進(jìn)式胰尾部切除術(shù)，其方法為：由胰尾部開始分段切除，每切一次均送冰凍切片檢查及測(cè)血糖和血胰島素含量。如冰凍切片已證實(shí)為胰島素瘤，而血糖仍低，血胰島素含量不降，就可能為多發(fā)性腫瘤，應(yīng)繼續(xù)切除部分胰腺組織，直至血糖水平升高、血胰島素含量下降，方可停止手術(shù)。對(duì)這種隱匿的胰島素瘤，一般不主張行全胰切除術(shù)。
(5)如果病理檢查證實(shí)為胰島細(xì)胞增生
往往需要切除80%以上的胰腺組織。
(6)手術(shù)中注射事項(xiàng)
①術(shù)中強(qiáng)調(diào)無糖輸液和隨時(shí)監(jiān)測(cè)血糖的變化。②腫瘤組織全部切除后，血糖可比未切除前升高2倍，未見升高者需等待90分鐘后才能認(rèn)為腫瘤未完全切除。③有時(shí)病理切片對(duì)良、惡性胰島素瘤也很難鑒別，這時(shí)應(yīng)仔細(xì)檢查有無肝臟或胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，若有轉(zhuǎn)移即為惡性腫瘤。
(7)術(shù)后處理
①術(shù)后5天內(nèi)每日測(cè)定血糖和尿糖，部分病人可出現(xiàn)術(shù)后高血糖，且有尿糖，可通過調(diào)節(jié)葡萄糖液的輸入量和速度來控制，少數(shù)病人需用胰島素控制。一般可在15～20天內(nèi)下降。②部分病人在腫瘤切除術(shù)后癥狀重新出現(xiàn)，可能為多發(fā)性腫瘤術(shù)中有遺漏或術(shù)后腫瘤再生。③術(shù)后常見并發(fā)癥有胰瘺、假性胰腺囊腫、術(shù)后胰腺炎、膈下感染等。
3.胰島細(xì)胞瘤的非手術(shù)治療
(1)非手術(shù)治療可應(yīng)用于下列情況：
?、俳獬脱前Y狀。
?、谧鳛樾g(shù)前準(zhǔn)備。
?、垡延修D(zhuǎn)移而不能切除惡性胰島素瘤患者。
?、芫芙^手術(shù)治療或手術(shù)有禁忌證的患者。
?、菔中g(shù)未找到腺瘤或切除腺瘤不徹底，術(shù)后仍有癥狀者。
(2)抑制胰島B細(xì)胞分泌的藥物：
二氮嗪(氯甲苯噻嗪)、氯丙嗪、普拉洛爾(心得寧)、苯妥英鈉等。
?、俣?氯甲苯噻嗪)：
臨床最多用的口服藥是二氮嗪(氯甲苯噻嗪)，這是非利尿類的苯噻嗪類藥物。直接作用于B細(xì)胞抑制胰島素的釋放和增加腎上腺素的分泌，對(duì)部分兒童特發(fā)性低血糖和個(gè)別糖原累積病Ⅰ型能迅速升高血糖，也應(yīng)用于治療胰島素瘤。對(duì)大部分胰島素瘤患者二氮嗪(氯甲苯噻嗪)可以抑制肌肉中磷酸二酯酶的活力。治療劑量成人每天所需劑量根據(jù)其個(gè)體反應(yīng)性而定，范圍為25～200mg，2～3次/d。兒童劑量為每天每公斤體重12mg。副作用為在大劑量時(shí)有惡心、嘔吐，食欲不振，水鈉潴留，白細(xì)胞下降。所以有心腦功能不全的病人應(yīng)慎用，必要時(shí)可與利尿藥合用。偶發(fā)副作用包括：厭食、心律失常、多毛。總的來說，此藥比較安全，常用于特定及待手術(shù)前病人的治療方法。也用于不適于手術(shù)及惡性腫瘤轉(zhuǎn)移的病人。
②苯妥英鈉：
1965年Beiten首先觀察到苯妥英鈉有升高血糖的作用，苯妥英鈉中毒時(shí)常伴有高血糖、高滲性昏迷。苯妥英鈉引起高血糖是由于抑制了胰島分泌胰島素，機(jī)制尚不明。劑量為每天300～600mg，分3次口服。臨床上胰島素瘤低血糖發(fā)作易被誤診為癲癇發(fā)作，使用苯妥英鈉治療而使部分癥狀得以緩解，導(dǎo)致診斷更為延誤，應(yīng)引起注意。
③生長(zhǎng)抑素：
對(duì)二氮嗪(氯甲苯噻嗪)無效病例，可試用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類藥物。是胰島素分泌較強(qiáng)的抑制劑，但半衰期短，不能成為臨床有效的藥物。
A.長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物8肽： 最近證明，用長(zhǎng)效生長(zhǎng)抑素類似物8肽，對(duì)某些產(chǎn)生激素的腫瘤的應(yīng)用，已成為胰島素瘤藥物治療的有效替代物。由于8肽有90～120min的半衰期，1天幾次皮下注射，對(duì)其引起激素的分泌有穩(wěn)定的作用。但是，惟一長(zhǎng)期應(yīng)用此藥抑制胰島素分泌是困難的。它同二氮嗪合用可起到協(xié)同治療作用，或用做因大劑量二氮嗪產(chǎn)生不可緩解副作用的二線藥物。
B.奧曲肽(善得定)：奧曲肽(善得定)是一種具有廣泛抑制作用的胃腸肽，能抑制正常胰島細(xì)胞的分泌，也能抑制胰島素瘤的分泌，其劑量3次/d，每次為50～150μg皮下注射，最大劑量為3次/d，每次450μg。該藥短期使用使40%的胰島素瘤患者癥狀減輕。
(3)促腎上腺皮質(zhì)激素或皮質(zhì)類固醇類藥物：
對(duì)減輕癥狀有一定的效果，但由于常帶來顯著的副作用，不宜常規(guī)使用。
(4)鈣離子拮抗藥：
包括維拉帕米(異搏定)和地爾硫卓(硫氮革酮)等。
4.化療藥物
惡性胰島素瘤由于惡性程度低，臨床經(jīng)過相對(duì)良性，即使已有轉(zhuǎn)移至肝和局部淋巴結(jié)的病例，其病程仍長(zhǎng)達(dá)5～6年，故仍可考慮積極治療。對(duì)高齡、體弱者不能手術(shù)的惡性胰島細(xì)胞瘤病人，可采用鏈佐星素，對(duì)β細(xì)胞有溶解特性。此藥可以減少低血糖癥發(fā)作的頻率，使腫瘤變小及病人存活時(shí)間延長(zhǎng)。然而這種藥有顯著的毒性，當(dāng)全身給藥時(shí)，會(huì)產(chǎn)生短暫的惡心、嘔吐、腎小球損傷和肝毒性病變。其次對(duì)惡性胰島細(xì)胞瘤的治療，可試用氟尿嘧啶、光輝霉素(普卡霉素)、多柔比星、干擾素α等，均不十分理想。
(1)鏈佐霉素(streptozotozin)：
是由無色鏈霉菌培養(yǎng)中分離出來的一種抗腫瘤抗生素，此藥通過抑制脫氧核糖核酸(DNA)合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。對(duì)胰腺B細(xì)胞有選擇性損害，對(duì)轉(zhuǎn)移性胰島細(xì)胞癌也有較好療效。劑量為20～30mg/kg體重，靜脈注射，1次/周，連續(xù)用8～10次，總量為8～10g;或每日20～30mg/kg體重，靜脈注射，連續(xù)應(yīng)用5天為一療程，休息6～8周后重復(fù)。也可直接注入腹腔動(dòng)脈，5～10mg/kg體重，隔天1次，連用5～10次，有50%～63%的病人經(jīng)治療后腫瘤回縮，胰島素過高癥消失。但應(yīng)注意對(duì)肝、腎、胰的損害，并有惡心嘔吐等副作用。
(2)替加氟(呋喃氟尿嘧啶，喃呋啶)：
本藥對(duì)多數(shù)實(shí)體瘤有抑制作用，在體內(nèi)能干擾阻斷DNA、RNA及蛋白質(zhì)的生物合成，從而產(chǎn)生抗癌作用?？诜蠼?jīng)胃腸道吸收，1～3h血中濃度達(dá)最高峰，持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于靜脈給藥?？诜┝繛?00～400mg/次，3次/d，也可由100mg開始3次/d，逐漸增加劑量。20～35g為一療程。副作用主要為腹瀉、全身無力及輕度惡心、嘔吐，皮疹或脫發(fā)等;可引起白細(xì)胞減少，故應(yīng)定期檢查血象，對(duì)肝、腎功能不良者應(yīng)慎用。
(3)氟尿嘧啶(5-Fu)：
此藥能使核酸產(chǎn)生變異，阻撓核酸的生物合成，從而抑制腫瘤的生長(zhǎng)。用量為500～750mg，靜脈滴注，1次/d，連用5天后，改為隔天1次，再連用5次。一療程量為5～15g。副作用有白細(xì)胞降低，骨髓抑制。上述化療藥物對(duì)良性胰島素瘤皆無效。
二、預(yù)后
單發(fā)性腫瘤術(shù)后療效良好，但因長(zhǎng)期低血糖所致的精神、神經(jīng)癥狀則不易恢復(fù)。外科手術(shù)治療胰島素瘤效果令人滿意，國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道80%～90%病人術(shù)后低血糖癥狀消失，國(guó)內(nèi)有學(xué)者報(bào)道為95%。術(shù)后復(fù)發(fā)的原因可能有切除不徹底、胰島細(xì)胞增生或又發(fā)生新的腫瘤，一般復(fù)發(fā)率較低。手術(shù)最常見的并發(fā)癥是胰瘺，尤其胰頭部腫瘤術(shù)后發(fā)生率高達(dá)50%。術(shù)后正確放置引流管可減少其發(fā)生。手術(shù)死亡率國(guó)外報(bào)道為1%～5%，國(guó)內(nèi)為4.5%。
