老年人糖尿病腎病檢查

　　1.微量白蛋白尿(UAER)

老年人UAER變異較大，老年男性(11.4±2.6)μg/min，女性(8.2±2.2)μg/min。其他情況如糖尿病失控、酮癥酸中毒、尿路感染、腎炎、高血壓等亦可引起一過性或持續微量白蛋白尿，故應排除這些情況。約80%微量白蛋白尿的IDDM患者和20%的NIDDM患者10年內進展為臨床期腎病，此外，該指標敏感性約78%，特異性約98%，故持續性微量白蛋白尿是臨床腎病尤其IDDM臨床腎病很好的預測指標。DN的微量白蛋白尿期尚存在可逆性，在此階段如能干預治療，去除不利因素，則腎病變有可能逆轉和恢復，故近年大量研究集中該期及該期以前的檢出和確定。WHO建議病程超過5年的IDDM和所有NIDDM患者均應每年測1次UAER。如UAER升高，6個月內應連續測3次UAER，確定是否為早期DN。微量白蛋白尿的產生是由于腎小球基膜上負電荷發生改變，加之腎小球、毛細血管內已經存在著的高濾過狀態促使有高度選擇性的小分子白蛋白尿。 測定白蛋白尿最好留取24h尿樣。因為1天中白蛋白排出并非持續和均勻，且最好間隔一段時間后重復，以除外某些因素，如尿路感染等的影響。但門診患者留取24h尿多不便，經過比較發現盡管過夜12h尿確定早期DN的敏感性略低，但基本上可取代24h尿作UAER測定用于糖尿病受累的診斷分期，晨尿白蛋白濃度測定可首先用于DN的常規篩選檢查，對>30μg/L者可進一步做過夜12h或24h UAER測定。

　　2.微量轉鐵蛋白尿

1988年由BeRNArd等提出微量轉鐵蛋白尿亦可作為DN的早期診斷指標，有的研究提示轉鐵蛋白(TRF)排泄率(TER)可能較UAER更敏感。但目前尚未作為正式的早期診斷指標。

　　TRF與白蛋白相對分子量相近，為77000，但其所帶負荷比白蛋白少。DN極早階段，腎小球濾過膜上所帶負電荷已減少，而裂孔尚未變化，此時白蛋白尚不易濾出，而TRF已可能濾出，故數個研究報道認為TRF是DN較好的早期診斷指標，可能比UAER更為敏感。國內齊穎等比較了尿微量白蛋白和尿微量轉鐵蛋白對DN早期診斷意義，發現43.4%的患者見TER增高，而AER升高的患者僅為32.9%。

　　3.尿唾液酸

唾液酸(SA)又稱N-乙酰神經氨酸(NANA)，為腎小球毛細血管膜、基膜以及其他一些細胞膜的成分之一，相對分子量309.3，多以唾液酸的結合形式存在，主要分2種：與糖蛋白結合的唾液酸為PSA，與糖脂(主要為神經節苷脂)結合者為LSA。腎小球毛細血管膜和腎小球基膜上富含唾液酸。唾液酸正常情況下在基膜上其電荷的屏障作用可防止血漿內小分子白蛋白漏出。DN早期，膜上的唾液酸丟失，破壞了基膜上的電荷屏障，引起尿內唾液酸排量的明顯增加。日本石川及國內學者等研究證實了尿唾液酸在早期DN中的診斷價值：①尿總唾液酸(UTSA)、UPSA、ULSA在微量白蛋白尿組較對照組及無尿白蛋白增多的糖尿病組顯著增多;②部分病人在尿蛋白異常以前，即存在基膜等的損害，造成尿唾液酸的增高;③UPSA、ULSA及VISA三者間存在正相關，前兩者測定操作過程復雜昂貴，而UTSA測定較簡單價廉，適合于常規篩查。同時，隨著病情進展UTSA增加，表明在一定程度上UTSA可反映腎臟的損傷程度。

　　4.運動激發試驗

有的糖尿病患者安靜狀態或一般活動時不能檢出有尿蛋白排出量增高，但于劇烈運動后尿蛋白排出量增高，這大致相當于DNⅡ期，Christensen發現運動量400～500Kpm/min對正常人并不影響尿蛋白排出量，而對某些糖尿病病人已可使其尿蛋白排量增高。國內王曉南等報道使用國產自行車心臟功能機做運動激發試驗觀察對DN的早期診斷價值。運動前尿蛋白量與健康對照組無明顯差異運動后尿蛋白量明顯增加，并且發現糖尿病病程可影響結果。病程>2年的患者運動后，尿蛋白量較運動前明顯增加;而病程<2年的患者，尿蛋白量與運動前比較，增加不明顯。

　　5.腎小球早期血流動力學參數改變

以上一些早期診斷指標主要定位于Ⅲ期，部分可達Ⅱ期，即腎小球出現結構損害，運動激發后，尿中蛋白排量增加。在此以前于Ⅰ期已經出現以高濾過GFR增高為特征的腎臟血流動力學改變。近年研究表明腎小球血流動力學改變是DN發生和發展的主要原因之一，因此如能在蛋白尿出現階段以前發現腎臟血流動力學的變化(大致相當于Ⅰ和Ⅱ期，GFR于第Ⅲ期大致恢復正常)可提示腎臟受損的開始，如在此期進行干預，則更易使其逆轉。近年研究發現，糖尿病限制蛋白質攝入后，腎小球濾過率降低，腎小球硬化發生率明顯下降，提示腎小球高濾過是腎病發生的危險因素。少數研究已證明在伴微量白蛋白尿的糖尿病患者，腎小球高濾過可作為腎病的預測指標，尤其是伴高血壓的患者。Sampson等報道6例腎小球高濾過患者中5例發生DN。升高的GFR與患者的腎臟大小變化、腎血流量及糖化血紅蛋白水平呈正相關，GFR升高狀況隨腎臟受損的進展而呈動態變化，持續性微量白蛋白尿出現后可以下降至正常以下，并隨病程增加而繼續下降。有人對IDDM的10年隨訪發現，GFR>150ml/min患者，其病情進展發生率顯著高于GFR正常或略高者，故升高的GFR可作為DN的早期預測指標。對DN早期血流動力學改變的研究多在IDDM中進行。上海醫科大學華山醫院于1990年用放射性核素131I-OIH測定GFR、有效腎血漿流量(ERPF)及濾過分值(FF)研究NIDDM的腎血流動力學情況，亦發現在出現蛋白尿以前已經存在腎小球高濾狀態，表現為GFR及ERPF增高，但出現蛋白尿以后GFR及ERPF不再增高，且隨蛋白尿程度呈下降趨勢。盡管單純的高濾過狀態并非必然進行性發展為腎病，但是作為DN產生和發展的重要原因，血流動力學的一些參數改變值得作為腎病將會出現的高危指標，而且這些參數有動態變化過程，可以作為治療后的隨訪觀察指標。近年國內學者等應用99mTc-DTPA腎動態顯像測定GFR，提出GFR>140ml/min可作為DN發生的預兆指標。

　　6.腎小管功能不全的早期指標

尿中白蛋白、轉鐵蛋白或NAG(N-乙酰-B-D氨基葡萄糖苷酶)的出現提示腎小球損害，而更早期出現的以腎小球高濾過為主的血流動力學變化為腎小球功能性改變。糖尿病腎臟病變不僅表現為腎小球的受損，亦反映在腎小管的功能性和實質性損害。因此不少研究探索早期腎小管受損的指標，以早期診斷DN。目前能反映腎小管受損的主要有以下幾種指標：

　　(1)NAG：

NAG是體內一種重要的溶菌體水解酶，在近曲小管上皮細胞中含量較高。NAG相對分子量較大(130000～140000)，不能由腎小球濾過，在腎臟受損時由細胞內釋放至腎小管中。DN早期時，由于濾過壓增高，濾過膜負電荷減少，裂孔變化，小分子白蛋白由腎小球濾出增加，在近曲小管被重吸收后，尿白蛋白排泄可不增加，但此時，因細胞溶酶體被激活，可致NAG升高，且發現NAG/尿肌酐比值增高，先于尿蛋白排泄量的變化，故有人認為尿NAG比尿白蛋白有更早的預測價值。Mocan等(1994)報道NAG活性曲線于NIDDM發病第3年開始上升，3～10年內為一平坦段，10年后再次迅速呈上升曲線。伴早期腎小球高濾過糖尿病病人的NAG活性顯著高于不伴腎小球高濾過的糖尿病病人，而此時β2-微球蛋白無變化，故作者認為尿NAG活性測定為糖尿病腎病早期診斷的一個良好指標。而另一研究對36例IDDM追蹤觀察NAG的變化，其中9例發展為臨床DN，發現進展為腎病和未進展為腎病的2組在整個觀察期間NAG活性均無顯著差異，認為NAG與DN的發展無關。

　　(2)尿視黃醇結合蛋白(RBP)：

相對分子量21000，為一種低分子量蛋白。正常時RBP尿排量少，約100μg/24h，但近曲小管受損時，尿RBP排出量迅速增加。近年來多項研究發現RBP尿排量增多可作為腎臟近曲小管受損的指標。尿RBP常用放射免疫測定法測定，亦可采用酶聯免疫測定。

　　RBP在腎臟中的處理過程與β2-MG相似，但兩者的穩定性明顯不同，β2-MG降解速度在尿中易受pH、溫度等影響，亦受蛋白水解酶的影響，而RBP在尿pH偏酸時亦相當穩定，且受蛋白水解酶的影響很小。由于人尿液pH(5.7～5.8)使β2-MG大量降解，而對RBP影響很小，故有人認為RBP對腎臟近曲小管的診斷比β2-MG更敏感。研究發現IDDM的RBP尿排量明顯增加，且隨著UAER增加RBP排量亦增加，而且在持續性微量白蛋白尿出現以前BRP排量已明顯增加，故有些學者認為RBP尿排量可能是較微量白蛋白尿更敏感的早期診斷指標。早期出現BRP尿排量增多亦表明DN早期除腎小球損害外尚有腎小管受損。

　　(3)Tamm-Horsfall蛋白排泄率：

可作為腎臟遠曲小管功能的標記。Torffvit等研究56例IDDM患者，見到有微量白蛋白尿患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率正常;GFR增高患者Tamm-Horsfall蛋白排泄率增高。在代謝控制不良以及在較低UAER范圍內排泄白蛋白的患者，其低下的Tamm-Horsfall蛋白排泄率可能提示腎小管功能不全是早期和可逆的。

　　7.尿液免疫球蛋白G4(IgG4)排量

IgG4是血漿大分子免疫球蛋白G4的亞類之一。它在尿液中出現，意味著腎小球基膜上濾孔孔徑的改變。因此，檢測尿液IgG4水平可以協助早期DN的診斷。國內有報道表明早期腎病期，尿液IgG4水平顯著增高，可以作為早期反映糖尿病性腎小球微血管病變的敏感指標。

　　8.遺傳學標記

近年來對遺傳基因在DN的發生中所起的作用逐漸受到重視。目前認為遺傳因素在DN，或至少在部分DN發病中起著重要的作用。故尋找遺傳學標記作為對高危人群的預測或協助DN的發病前診斷成為新的熱點。

　　近年少數研究開始注意ACE基因I/D多態與DN等微血管病變的關系。Marre等發現伴有腎病的Ⅱ型頻率(0.06)明顯低于不伴腎病的對照組(0.24)。Doria觀察到糖尿病病人如帶有某個單倍體，則其發生腎病的概率增高4倍。近年還發現原發性高血壓的遺傳易感性標志——紅細胞膜Na /Li 逆轉運(SLC)活性，與DN發生有一定關聯。Garr等報道IDDM患者于出現腎病以前即發現細細胞膜上SLC活性增高，SLC活性增高者的腎小球濾過率明顯升高。學者尚對其他一些可能的有關基因進行研究，如腎小球毛細血管基膜上硫酸肝素蛋白多糖(KS-PG)硫酸化的關鍵酶NAT2有遺傳多態現象，有的對高血糖的反應敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現蛋白尿，而另一些NAT2則否。又如高血糖導致多元醇活性通路上的第1個關鍵酶——醛糖還原酶(AR)基因的表達水平可部分地影響多元酶產物的生成速率，從而可能影響DN等微血管病變的發生。

　　X線和B超顯示腎影增大，有助本病診斷。