一、發(fā)病原因
現(xiàn)已明確，糖尿病腎病的發(fā)生、發(fā)展是多種因素縮合作用所致。糖代謝紊亂，腎血流動力學(xué)異常，多種活性細(xì)胞因子以及遺傳因素等在本病的發(fā)生中均有重要作用。
二、發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
(1)遺傳：
長期以來，人們在注意到血糖長期失控易并發(fā)腎臟病變等各種慢性并發(fā)癥的同時亦發(fā)現(xiàn)以下一些事實(shí)，提示可能存在著遺傳因素的影響。
盡管40%～50%的IDDM患者最終可發(fā)生明顯的臨床腎病，但仍有半數(shù)以上的患者不管血糖控制如何終身不發(fā)生腎病，這種異質(zhì)性不能用代謝調(diào)節(jié)的差異來解釋，IDDM新病例年發(fā)病率在病程20年左右達(dá)到最高峰，而病程30年后呈急劇下降態(tài)勢。
DN的發(fā)生和發(fā)展與病程及代謝控制程度缺乏一致性，部分糖尿病病人盡管長期血糖失控從不會發(fā)生腎病，而約5%的糖尿病病人在發(fā)病短期盡管血糖控制良好，卻發(fā)生嚴(yán)重的DN。
①ACE基因遺傳多態(tài)與DN：
已經(jīng)明確血管緊張素I轉(zhuǎn)換酶(ACE)基因第16內(nèi)含子上一段287bp插入/缺失(I/D)多態(tài)與冠心病發(fā)病有關(guān)，基因型DD是冠心病心肌梗死的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，近年少數(shù)研究開始注意ACE基因I/D多態(tài)與DN等微血管病變的關(guān)系，已經(jīng)證實(shí)ACE基因I/D多態(tài)變化可通過影響血管緊張素Ⅱ和血管舒張肽緩激肽而影響系統(tǒng)性和腎內(nèi)的血管舒縮及血流動力學(xué)改變，這可能增加腎灌注壓及GFR，從而促使腎病的發(fā)生。
②紅細(xì)胞膜Na /Li 逆轉(zhuǎn)運(yùn)(SLC)活性：
紅細(xì)胞膜上SLC活性增高是原發(fā)性高血壓遺傳易感性的標(biāo)志，不少研究報(bào)道，DN患者紅細(xì)胞膜上SLC活性明顯高于不伴腎病的糖尿病患者，Carr等報(bào)道IDDM患者于出現(xiàn)腎病以前即發(fā)現(xiàn)細(xì)胞膜SLC活性增高，還發(fā)現(xiàn)SLC活性增高者的腎小球?yàn)V過率明顯升高，而腎病早期表現(xiàn)為腎小球?yàn)V過率增高，故紅細(xì)胞SLC是早期檢測NIDDM患者并發(fā)腎病的一個有用指標(biāo)。
③N-乙酰轉(zhuǎn)移酶(NAT2)基因：
硫酸肝素蛋白多糖(HS-PG)系腎小球毛細(xì)血管基底膜，系膜及血管壁葡萄胺聚糖的主要成分，在維護(hù)其結(jié)構(gòu)完整性上起重要作用，NAT2是HS-PG硫酸化的關(guān)鍵酶，NAT2有遺傳多態(tài)現(xiàn)象，有的對高血糖的反應(yīng)敏感，活性易受抑制，從而抑制HS-PG的合成，影響腎小球基膜的完整性，易出現(xiàn)蛋白尿，另一些NAT2基因表達(dá)的NAT2不易受高血糖等因素的影響，因而不易出現(xiàn)蛋白尿，有報(bào)道NAT2基因的點(diǎn)突變可引起乙酰化過程變慢，與IDDM患者的微量白蛋白尿有關(guān)聯(lián)。
④醛糖還原酶基因：
高血糖導(dǎo)致多元醇活性通路上的第1個關(guān)鍵酶為醛糖還原酶(AR)，在相同高血糖條件下，伴高AR活性的糖尿病患者對包括DN在內(nèi)的慢性并發(fā)癥易感，Hamado等報(bào)道糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性變異很大，短期內(nèi)發(fā)生糖尿病微血管并發(fā)癥的糖尿病患者紅細(xì)胞內(nèi)AR活性明顯高于病程>25年卻不伴明顯糖尿病并發(fā)癥的患者，AR基因表達(dá)水平可部分地影響多元醇產(chǎn)物的生成速率，故推測因AR基因異常而造成AR活性差異可能與DN等微血管病變的發(fā)生有一定聯(lián)系。
⑤其他遺傳因素：
除以上一些遺傳因素或基因以外，學(xué)者們尚對其他一些遺傳因素進(jìn)行了探索，Ronningen研究114例病程大于15年的IDDM患者的HLA-DR，-DQ基因和胰島素基因，并未發(fā)現(xiàn)微量白蛋白尿與HLAⅡ類抗原基因區(qū)有任何關(guān)聯(lián)，亦未見到與胰島素基因多態(tài)有關(guān)，個別研究報(bào)道了膠原(collagen)IVla基因HindⅢ酶切多態(tài)與NIDDM伴發(fā)腎病菌和視網(wǎng)膜并發(fā)癥有一定關(guān)聯(lián)，Mimura在NIDDM中研究紅細(xì)胞Na /K -ATPase活力與DN的關(guān)系。
發(fā)現(xiàn)伴微量白蛋白尿組的紅細(xì)胞Na /K -ATPase顯著低于未合并微量白蛋白尿組，近年有人在5例糖尿病伴有肌萎縮，腎病或慢性腎衰患者中發(fā)現(xiàn)有線粒體基因5778bp的缺失，并認(rèn)為這可能是因機(jī)體有關(guān)組織氧化磷酸化障礙所造成。
DN的遺傳機(jī)制并未最后闡明，學(xué)者們從各個角度以及從腎臟病變病理生理過程的各個可能環(huán)節(jié)進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)了一些遺傳因素，因?yàn)樘悄虿【推浣^大多數(shù)而言是多基因，多因子疾病，故其腎臟病變的遺傳問題亦可能是多基因，多因素綜合影響的結(jié)果，尋找出主要的影響基因，發(fā)現(xiàn)遺傳易感性并加以早期干預(yù)才能進(jìn)一步改善糖尿病的預(yù)后。
(2)生化代謝紊亂：
①多元醇途徑：
近20年來大量的研究證明糖代謝的多元醇途徑激活是糖尿病慢性并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制之一，醛糖還原酶(AR)和山梨醇脫氫酶組成多元醇的代謝途徑，在此通路中，AR以NADPH作為輔酶，將葡萄糖還原為糖醇-山梨醇，再經(jīng)山梨醇脫氫酶作用將其氧化。
AR是多元醇通路中的主要限速酶，AR廣泛存在于多種組織和細(xì)胞(如肝臟，視網(wǎng)膜，晶體及腎上腺等)，腎臟多種組織細(xì)胞如腎小球基膜，系膜細(xì)胞，上皮細(xì)胞及足細(xì)胞等亦擁有豐富的AR，體內(nèi)通過NADPH/NADP 比例和周圍葡萄糖濃度調(diào)節(jié)，控制AR活性而影響山梨醇和果糖的產(chǎn)生速度，AR催化反應(yīng)時需要NADPH提供氫，NADP 對AR活性有抑制作用，高血糖時，NADPH增高>NADP ，AR活性增加，正常情況下，血糖正常時，AR與己糖激酶競爭葡萄糖的代謝，因己糖激酶對葡萄糖的親和力(Km=0.1mmol/L)遠(yuǎn)高于AR(Km=70mmol/L)，AR活性抑制，山梨醇生成很少，葡萄糖主要經(jīng)糖酵解通路代謝，糖尿病高血糖時，己糖激酶趨于飽和，AR活性升高致山梨醇生成增多，糖尿病易損害組織(如晶體，神經(jīng)，視網(wǎng)膜和腎臟等)的一個共同特點(diǎn)就是其細(xì)胞內(nèi)葡萄糖水平不受胰島素調(diào)控，在高血糖時，這些組織細(xì)胞內(nèi)葡萄糖濃度與血糖水平相平行，高血糖致AR活性增高，多元醇代謝通路活化。
多元醇通路活化通過多種機(jī)制加速糖尿病慢性并發(fā)癥的發(fā)生：①組織細(xì)胞內(nèi)山梨醇濃度增加，山梨醇是一極性很強(qiáng)的化合物，不能自由進(jìn)出細(xì)胞，于是造成它在細(xì)胞內(nèi)堆積，一方面造成細(xì)胞滲透性水腫，另一方面破壞細(xì)胞結(jié)構(gòu)和功能的完整性，肌醇攝取減少，丟失增加，從而影響磷脂酰肌醇的代謝，肌醇二磷酸轉(zhuǎn)變成三磷酸肌醇不足，致Na /K -ATPase活性下降，進(jìn)一步加重細(xì)胞代謝和功能的損害，產(chǎn)生病變，②山梨醇途徑活化，NADPH消耗增加，體內(nèi)還原型谷胱甘肽的生成亦需NADPH提供氫，AR與谷胱甘肽還原酶競爭利用NADPH，一旦NADPH不能滿足需要，還原型谷胱甘肽生成減少，細(xì)胞內(nèi)氧化還原失平衡，機(jī)體抗氧化能力降低，自由基清除減少，損害組織和細(xì)胞功能;③細(xì)胞內(nèi)增多的山梨醇在山梨醇脫氫酶作用下進(jìn)一步還原為果糖，組織蛋白果糖化增加危害其功能，動物實(shí)驗(yàn)報(bào)道糖尿病動物腎組織ARmRNA表達(dá)增加，山梨醇含量明顯高于對照組，肌醇減少和Na /K -ATPase活性下降，而AR抑制藥可預(yù)防和糾正上述變化，有作者應(yīng)用AR抑制藥——Sorbinil治STZ糖尿病大鼠可明顯降低尿蛋白排泄，防止或減輕GBM增厚，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為多元醇通路活化在DN的發(fā)生發(fā)展中起著相當(dāng)重要的作用，早期應(yīng)用AR抑制藥對糖尿病慢性并發(fā)癥有一定的防治作用，一旦并發(fā)癥已經(jīng)發(fā)生，組織細(xì)胞常已發(fā)生不可逆損害，則效果不佳，國內(nèi)有學(xué)者報(bào)道一些中藥，如槲皮素及水飛薊賓等亦可抑制AR。
②蛋白質(zhì)非酶糖化：
葡萄糖分子和蛋白質(zhì)的非酶促糖化反應(yīng)已被人們普遍認(rèn)識，它在糖尿病多種慢性并發(fā)癥的病因?qū)W方面起相當(dāng)重要的作用，蛋白質(zhì)非酶促糖化系糖類(主要為葡萄糖，其他尚有果糖，半乳糖及丙糖等)，醛基與各種蛋白質(zhì)N端游離氨基酸或賴氨酸殘基的ε-氨基團(tuán)間的親核添加聚合過程，亦稱添加反應(yīng)或Maillard反應(yīng)，葡萄糖分子先與蛋白質(zhì)氨基酸形成不穩(wěn)定的糖化產(chǎn)物(Schiff反應(yīng))，其形成速率(K1)=離解速率(K-1)，幾小時就可達(dá)到平衡，在早期，蛋白質(zhì)非酶促糖化量隨血糖升高及蛋白質(zhì)和葡萄糖接觸時間的延長而增加，血糖恢復(fù)正常時可逆轉(zhuǎn)，但在持續(xù)高血糖情況下，早期糖化產(chǎn)物進(jìn)一步經(jīng)過緩慢的化學(xué)結(jié)構(gòu)重排(一般數(shù)周)，形成一種比較穩(wěn)定的糖-蛋白質(zhì)產(chǎn)物，即Amadori產(chǎn)物(酮胺化合物)，Amadori產(chǎn)物也是可逆平衡的，一般經(jīng)過4周達(dá)平衡，所形成的Amadori產(chǎn)物大部分再經(jīng)過脫水和分子重排，形成復(fù)雜和生理轉(zhuǎn)損率低的大分子糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation and products AGEs)而堆積在半衰期長的蛋白質(zhì)(如膠原蛋白，晶體蛋白及彈性蛋白等)及血管壁上，并隨著時間的延長而累積，此時即使有效地糾正高血糖，被糖化的蛋白質(zhì)亦不能恢復(fù)正常。
（3）蛋白質(zhì)非酶促糖化導(dǎo)致蛋白質(zhì)理化性質(zhì)
功能及結(jié)構(gòu)改變，通過多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生。
①蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)功能改變：如血紅蛋白糖化后，致其與2，3-二磷酸甘油結(jié)合力下降，氧離曲線左移，組織缺氧，微血管擴(kuò)張;抗凝血酶Ⅲ糖化后，其抗凝作用降低，致血液呈高凝狀態(tài)，AR糖化后，其活性增加，參與多元醇途徑的活化;低密度脂蛋白(LDL)糖化后，與其受體的親和力下降，LDL清除減少，致血漿中LDL濃度升高，滲入血管壁，經(jīng)巨噬細(xì)胞清道夫途徑清除增加，形成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)血管并發(fā)癥發(fā)生。
②血管外半衰期長的不可溶性基質(zhì)蛋白(如血管基質(zhì)，腎小球基膜，神經(jīng)髓鞘，晶體蛋白及皮膚膠原蛋白等)可通過AGEs相互交聯(lián)，交聯(lián)后的蛋白質(zhì)對蛋白水解酶的降解作用抵抗，清除減少，這可能與血管壁增厚，彈性降低及GBM增厚有關(guān);交聯(lián)后基膜本身三維結(jié)構(gòu)變形，分子間的交聯(lián)度明顯減少約40%，膜中裂孔增大，通透性增加，蛋白質(zhì)濾出增加，此外，糖化的蛋白質(zhì)與基膜中重要的陰離子蛋白聚糖成分硫酸乙酰肝素的親和力降低，清除增加，一方面損傷基膜的電荷屏障，同時喪失抑制基膜及系膜增生的作用而致基膜及系膜增生，最終血管腔閉塞和系膜區(qū)擴(kuò)張。
③糖化后的血管基質(zhì)蛋白可通過AGEs捕獲滲出血管外的可溶性血漿蛋白，如富含膽固醇的LDL捕獲增加，致LDL在局部堆積，促進(jìn)動脈硬化;捕獲免疫球蛋白，如IgG和白蛋白等增加可引致毛細(xì)血管基膜進(jìn)行性增厚和血管閉塞。
④AGEs與特異性AGEs受體結(jié)合，引起細(xì)胞因子如白細(xì)胞介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子(TNF)釋放增加，這些細(xì)胞因子進(jìn)一步刺激附近間皮細(xì)胞合成和釋放膠原酶及其他細(xì)胞外蛋白水解酶，使AGE-蛋白質(zhì)降解清除，但在長期高血糖狀態(tài)下，AGEs在基質(zhì)蛋白質(zhì)上不斷堆積，單核巨噬細(xì)胞，腎小球系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞膜上AGEs特異性受體不斷與AGEs結(jié)合而釋放大量的細(xì)胞因子如IL-1和TNF等，在局部引起一系列代謝變化，如IL-1可使成纖維細(xì)胞，平滑肌細(xì)胞，系膜細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞增殖，增加腎小球膠原蛋白合成;TNF與胰島素有協(xié)同促生長作用，并增加靶細(xì)胞對其他生長因子的反應(yīng)性和刺激血小板釋放血小板衍生的生長因子等，上述細(xì)胞因子尚可損傷內(nèi)皮細(xì)胞及促進(jìn)多陰離子蛋白多糖降解，致血管壁通透性增加。
⑤最后蛋白質(zhì)非酶糖化尚可促進(jìn)自由基產(chǎn)生增加，參與糖尿病氧化應(yīng)激，此亦加速慢性并發(fā)癥發(fā)生。
蛋白質(zhì)非酶促糖化通過多種途徑促進(jìn)糖尿病慢性并發(fā)癥發(fā)生發(fā)展，因此良好的血糖控制或應(yīng)用一些化合物阻斷非酶促糖化過程則可逆轉(zhuǎn)上述病理過程，最近研究發(fā)現(xiàn)氨基胍為一無毒親核肼類化合物，可競爭性抑制AGEs形成，同時亦進(jìn)一步證實(shí)蛋白質(zhì)非酶促糖化在DN發(fā)生發(fā)展中起重要作用。
③脂質(zhì)代謝紊亂：糖尿病患者除主要表現(xiàn)為糖代謝紊亂外，常存在脂質(zhì)代謝的異常，血膽固醇，TG，LDL及APOB升高，HDL和APOA1水平降低或正常，伴DN時，上述變化更加明顯，脂質(zhì)代謝異常可損害腎臟，促進(jìn)腎小球硬化發(fā)生發(fā)展。
（四）血脂異常損傷腎臟
促進(jìn)腎小球硬化的可能機(jī)制一般認(rèn)為如下：
①腎小球脂質(zhì)沉著，滲入腎小球的單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞吞噬脂質(zhì)增加，變成泡沫細(xì)胞。
②腎組織膽固醇及膽固醇酯含量絕對增加。
③腎內(nèi)脂肪酸結(jié)構(gòu)改變(必需脂肪酸相對缺乏)，致腎內(nèi)縮血管活性物質(zhì)釋放增加，升高腎小球毛細(xì)血管內(nèi)壓。
④高脂血癥增加血漿黏度和紅細(xì)胞剛性，改變腎小球血液流變學(xué)。
⑤最近有關(guān)富含膽固醇LDL，尤其是氧化修飾(Ox-LDL)和糖化LDL，在腎小球硬化中的作用受到很大重視，經(jīng)氧化和糖化修飾的LDL，其代謝途徑發(fā)生改變，它似與APOB/APOE受體結(jié)合能降低，血漿中LDL清除降解隨之減少，致LDL血濃度升高，結(jié)果經(jīng)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等清道夫途徑清除增加，實(shí)驗(yàn)報(bào)道腎小球系膜細(xì)胞有LDL，Ox-LDL及糖化LDL受體表達(dá)，而且系膜細(xì)胞對Ox-LDL及糖化LDL的攝取強(qiáng)于LDL，LDL不僅刺激系膜細(xì)胞增殖，同時刺激系膜細(xì)胞產(chǎn)生胞外基質(zhì)及單核細(xì)胞趨化因子，直接招致單核巨噬細(xì)胞浸潤，通過清道夫途徑吞噬LDL，Ox-LDL及糖化LDL等后變成泡沫細(xì)胞，并釋放多種細(xì)胞因子和生長因子，如血小板衍生的生長因子CPDGF，IL-1及轉(zhuǎn)化生長因子(TGF-β)等，促進(jìn)系膜細(xì)胞進(jìn)一步增殖和合成基質(zhì)，參與腎小球硬化，糖尿病患者除LDL增高，常伴有Ox-LDL和糖化LDL水平增加。
⑥此外，有報(bào)道血糖控制不佳或伴白蛋白尿的IDDM患者，血LP(α)常增高，LP(α)是一大分子糖蛋白，與纖維蛋白溶酶有相似的同源性，能與纖維蛋白溶酶競爭結(jié)合纖維蛋白和纖維蛋白原，從而抑制纖溶酶活性，導(dǎo)致凝血和血栓形成，糖尿病患者通過良好的血糖控制可明顯改善脂質(zhì)代謝異常或使其恢復(fù)正常。
(五)腎小球血流動力學(xué)改變：
①腎小球血流動力學(xué)改變對腎病發(fā)生發(fā)展的影響：糖尿病患者早期腎小球?yàn)V過率(GFR)顯著升高，尤其是新診斷的IDDM患者其GFR可較正常人增高25%～40%;在新診斷的NIDDM患者中亦可見相似現(xiàn)象，近年來大量的動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)抑制藥，降低腎小球內(nèi)高壓，改善腎小球血流動力學(xué)可明顯防止糖尿病腎小球硬化，有力提示了腎小球血流動力學(xué)改變對DN的發(fā)生發(fā)展具有重要作用，甚至可能是DN的始發(fā)因素，現(xiàn)一般認(rèn)為持續(xù)腎小球高濾過，尤其是持續(xù)腎小球內(nèi)高壓，主要通過以下兩方面對腎小球產(chǎn)生損害作用：①持續(xù)腎小球高濾過和腎小球內(nèi)高壓可損害腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞，致濾過膜通透性增加，血漿大分子物質(zhì)滲出系膜區(qū)增加，而且糖尿病時系膜細(xì)胞清除大分子物質(zhì)的能力降低，致系膜區(qū)阻塞，另外，大分子物質(zhì)在系膜區(qū)積聚過多可刺激系膜細(xì)胞增殖，促進(jìn)系膜基質(zhì)產(chǎn)生增加，以致系膜區(qū)擴(kuò)大，加速腎小球硬化，②持續(xù)腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高壓可刺激腎小球?yàn)V過膜上皮細(xì)胞膠原蛋白合成增加，致GBM增厚，同時亦刺激系膜區(qū)系膜細(xì)胞基質(zhì)產(chǎn)生增加，最終促進(jìn)腎小球硬化，腎小球功能喪失，殘存腎小球代償性高濾過，形成惡性循環(huán)，最后發(fā)生腎功能衰竭。
