阿爾茨海默病性癡呆檢查

分子生物學的發(fā)展，為AD實驗室診斷提供可能。很多學者致力尋找AD的生物標志，以期生前對AD作出正確診斷。雖然眼下尚無突破性進展，但前景誘人。理想的生物學標志應比臨床診斷更具特異性和敏感性。

　　有人發(fā)現AD腦脊液乙酰膽堿水平減低，且與癡呆程度顯著相關。淋巴細胞乙酰膽堿受體減少，對照組和血管性癡呆不減少，但需進一步證實。腦脊液去甲腎上腺素水平尚不能區(qū)別AD與正常人，但晚期AD腦脊液和血漿NE、MHPG比中度AD和正常人顯著升高。多數報道腦脊液5-HIAA水平低，腦脊液生長抑素比對照組顯著低。加壓素、促甲狀腺素釋放激素、促性腺激素釋放激素水平低。

　　已知AD重要病理改變?yōu)镹FTs，主要由PHFs組成，現已成功建立PHFs單克隆抗體，并且發(fā)現AD病人腦脊液PHFs免疫反應性比正常對照組高，與微管有關的tau蛋白含量亦較高。這方面的發(fā)展有可能成為AD實驗室診斷基礎，以鑒別正常人和其他癡呆。

　　Alz-50是從AD腦組織勻漿培育的一種單克隆抗體，AD病人顳葉皮質、海馬和基底核(老年斑和NFTs發(fā)生部位)，對該抗體呈陽性反應，對AD勻漿結合力比正常組織大50%以上，Alz-50可識別一種叫A-68的蛋白，這種蛋白只存在于AD和成人DS病人腦組織中，A-68可在AD腦脊液中檢出，而其他癡呆則否。

　　1.心理量表檢測

　　(1)常用神經心理評定量表：

認知測驗是簡明精神狀態(tài)量表(MMSE)、Mattis癡呆評定量表(DRS)、阿爾茲海默病評估量表(ADAS)和CERAD成套AD診斷用神經心理測驗等量表，是診斷有無癡呆及癡呆嚴重程度的重要方法。近年來我國引進和修訂了許多國際通用的簡捷快速的篩查工具，診斷效度、敏感性和特異性均較高，簡要概述如下：

　　①簡易智力狀況檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)：由Folstein于1975年編制。MMSE一直是國內外最普及、最常用的老年癡呆篩查量表，它包括時間與地點定向(10分)、語言(自發(fā)語言1分、復述1分、命名2分、理解指令4分，共8分)、心算(100連續(xù)減7，5分)、3個詞語的即刻與短時聽覺記憶(6分)、結構模仿(交叉五邊形，1分)等項目，滿分30分，費時5～10min，重測信度0.80～0.99，施測者之間信度0.95～1.0，癡呆診斷的敏感性大多為80%～90%，特異性大多為70%～80%。評定計分標準，如回答或操作正確記“1”，錯誤記“5”，拒絕回答或說不會記“9”或“7”。主要統計“1”的項目總和(MMSE總分)，范圍為0～30。國際標準24分為分界值，18～24為輕度癡呆，16～17為中度癡呆，≤15分為重度癡呆。我國發(fā)現因教育程度不同臨界值也不同。故中文版MMSE依據不同教育程度作出的劃界分，國內張明園根據DSM-Ⅲ-R診斷標準制定劃界分是：文盲組≤17分、小學組≤20分、中學或以上組≤24分;張振馨、洪震根據社區(qū)老年人群分布的百分位制定劃界分是：文盲組≤19分、小學組≤22分、中學或以上組≤26分。低于劃界分為認知功能受損。張明園針對社區(qū)老人的5年隨訪表明，正常衰老MMSE減少每年約0.25分，病理衰老每年約4分。

　　它的優(yōu)點是敏感性較高、易操作、易攜帶、時間短，在社區(qū)大樣本調查與臨床醫(yī)師對可疑病例作初步檢查時得到廣泛的應用。其缺點是：A.項目內容易受到受試教育程度影響，對文化程度較高的老人易出現天花板效應，有可能出現假陰性，而對文盲或低教育與操方言者有可能出現假陽性。B.只能用總分作為分析指標，注意、記憶、結構模仿等項目得分并不足以反映相應的認知領域表現，不能有效地繪制個體認知廓圖。C.強調語言功能，非言語項目偏少;對右半球功能失調和額葉功能障礙不夠敏感。D.記憶檢查缺乏再認項目;命名項目過于簡單。E.沒有時間限制。F.對皮質性功能紊亂比對皮質下功能紊亂更敏感。G.不能用于癡呆的鑒別診斷，作為認知功能減退的隨訪工具亦不夠敏感，如Clark等對82例AD患者隨訪4年，16%的患者MMSE得分沒有顯著下降，故深入研究認知損害往往采用綜合的認知檢查量表或多個特異性強的單項測驗工具搭配使用。隨著時代的發(fā)展，我國老年人口的年齡結構和老人教育程度處在變化之中，受過高等教育的老人會越來越多。中文版MMSE的劃界分將“初中或以上組”作為一個組別，沒有區(qū)分初中文化程度和大學文化程度，依據目前的劃界分，對于高教育老人的輕微認知功能受損難以識別。

　?、陂L谷川癡呆量表(HDS)、Blessed癡呆量表(BDS)、癡呆簡易篩查量表(BSSD)和7分鐘神經認知篩查量表(Solomon，1998)的優(yōu)缺點與MMSE相似。李眉于1987年將MMSE增加題數和項目，修訂為3MS，并根據3MS的試用效果，編制認知能力篩查量表(CASI)，包括定向、注意、心算、遠時記憶、新近記憶、結構模仿、語言(命名、理解、書寫)、言語流暢性、概念判斷等9個因子，共20題，費時15～20min，間隔1個月重測信度為0.92。CASI總分100分，得分可換算到MMSE、HDS-R的分數，有中、英、日、西(班牙)等不同語文版本，可用于不同文化背景的比較，已在美國、日本、中國香港、中國臺灣等地得到應用，上海、杭州、成都均有應用報道。長谷川癡呆量表(Hasegawa’s Dementia Scale，HDS)，共11個項目，包括定向力(2項)、記憶力(4項)、常識(2項)、計算(1項)、銘記命名回憶(2項)。該量表采用正向記分法，滿分為32.5分。原作者的分界值定為：癡呆≤10.5分，可疑癡呆10.5～21.5分、邊緣狀態(tài)22.0～30.5分、正?！?1.0分，亦可按教育程度劃分正常值：文盲≤16分、小學<20分、中學以上<24分。

　?、跠RS：由Mattis 1976年編制，有5個因子分為：A.注意：包括數字廣度、執(zhí)行比較復雜的口頭指令。B.啟動與保持：包括言語流暢性、兩手交替運動。C.概念形成：包括詞語歸類和圖片相似性。D.結構：模仿平行線、內有菱形的四邊形。E.記憶：單詞即刻回憶、句子延遲回憶、無意義圖案即刻回憶等。有37道題目，總分144分。

　　DRS的優(yōu)點包括：題量較大，但每組題目由難到易排列，能完成較難的就不再做該項目中較易的題目，這樣可以節(jié)約時間，故正常老人只要15min就可完成，而理解力比較差的癡呆老人通常耗時30～45min;其較易的題目非常簡單，很少出現地板效應，常用來判斷癡呆患者認知損害的嚴重度;它是較早的對額葉和額葉-皮質下功能失調敏感的評定工具。國外有常模資料，國內有香港、上海等地方性常模。值得注意的是，該綜合的認知檢查量表并非針對臨床前癡呆或輕微認知功能(MCI)的檢測而編制，根據Stuss(1996)調查短的量表(如MMSE)與長的量表(如DRS)在協助診斷癡呆方面，敏感性和特異性并未改善。

　　1979年Hersch在Mattis癡呆評定量表的基礎上增加聯想學習、搭積木等項目，擴展為總分250分的“擴充癡呆量表”(ESD)，ESD有學習、注意、記憶、定向、計算、抽象思維、語言理解與表達及空間結構等8個因子，全部完成約需1h。國內于1990年引進并制定了北京等地方性常模。

　　④ADAS：Rosen等1984年編制，包括認知行為測驗(ADAS)與非認知行為測驗，認知行為測驗包括定向、語言(口語理解與表達、對測驗指導語的回憶、自發(fā)言語中的找詞困難、指令理解、命名12個真實物品與5個手指)、結構(模仿圓、兩個交錯的四邊形、菱形、立方體)、觀念的運用、閱讀10個形象性詞語后即刻回憶3次的平均數與12個形象性詞語的再認，共11題，費時15～20min，滿分70分。非認知測驗恐懼、抑郁、分心、不合作、妄想、幻覺、步態(tài)、運動增加、震顫、食欲改變等10項，每項5分，共50分，是目前少見的針對精神癥狀的測驗。對AD組，施測者之間信度為0.99，間隔1個月再測相關性0.92，正常老人組則分別為0.92與0.65。AD患者組在ADAS-cog的每一個項目均顯著差于正常匹配組的表現。未經治療的中度AD患者每年ADAS-cog總分下降7～10分。通常將改善4分(相當于6個月平均自然下降分數)作為臨床上抗癡呆藥物顯效的判斷標準。與安慰劑對照組相差2.5分以上才能證明治療組有效。由于天花板效應，ADAS-cog對極輕度或輕微認知功能損害(MCI)不夠敏感，ADAS-cog也不適合極重度的患者。該量表常作為乙酰膽堿酯酶抑制劑他可林(tacrine)、velnacrine、毒扁豆堿(physostigmine)、多奈哌齊(安理申)和艾斯能治療輕、中度AD的大樣本、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照臨床試驗的療效評價標準之一。國內的抗癡呆藥物臨床試驗也常用該量表。

　　由于ADAS-cog沒有詳細檢測籌劃執(zhí)行功能的項目，在血管性癡呆(VD)的療效評定中，修訂版的VDAS-cog增加了言語流暢性、數字-符號轉換、迷宮、數字廣度的倒數等敏感測驗。

　　⑤CERAD成套AD診斷用神經心理測驗：美國阿爾茨海默病聯合登記協作組織(CERAD)在20世紀80年代后期，制定了一套標準化的AD診斷用神經心理測驗并有常模資料。測驗包括：A.言語流暢性測驗;B.Boston命名測驗;C.詞表記憶與再認(10個單詞反復閱讀、回憶3次，10min后回憶與再認);D.結構測驗;E.Shipley-Hartford單詞表;F.詞語配對聯想學習測驗;G.Nelson成人閱讀測驗(用于評估病前智力功能);H.連線測驗A與B;J.手指敲擊測驗;K.畫鐘測驗。非英語國家如德國、韓國等亦建立了正常老人常模資料。大部分分測驗已經在我國研究者中使用。

　　世界衛(wèi)生組織提供的老年認知功能評價成套神經心理測驗，由：聽覺詞語學習測驗;連線測驗A與B;言語流暢性測驗;注意測驗;語言測驗;運動測驗;視覺匹配與推理;空間結構測驗等構成，主要內容與CERAD成套AD診斷用神經心理測驗相似。該套測驗在我國已有正常老人常模。

　?、奕粘Ｉ钅芰α勘?Activity of Daily Living Scale，ADL)：1969年Lawton和Brody制訂，主要用于評定受試者日常生活能力。ADL共分14項，評分為四級：A.自己完全可以做。B.有些困難。C.需要幫助。D.根本不能做。64分為滿分，總分≤16分完全正常，>16分有不同程度功能下降。單項分1分為正常，2～4分功能減退，有2項或2項以上≥3或總分≥22為臨界值，提示功能有明顯減退。我國常規(guī)總分18.5±5.5。

　　(2)神經心理評定量表使用注意事項：

　?、俪Ｒ婂e誤舉例：將項目分當作因子分，如使用MMSE時，將2個常見物品的命名等同于命名能力、將模仿畫交叉五邊形等同于視覺空間結構能力;將總體嚴重度不同的兩種癡呆類型進行因子分比較，如要比較AD和VD的記憶功能，應該將輕度AD與輕度VD比較，而不是與中度VD比較;僅依據低于MMSE總分的劃界分下癡呆診斷，就像單純根據白細胞總數來認定感染一樣，認知評定只能作為癡呆診斷的輔助工具，臨床診斷必須結合患者日?；顒幽芰ψ兓?、非認知行為癥狀及腦影像學、電生理學、生物化學檢查結果，最后確診有賴于隨訪和病理檢查。

　　②認知檢查結果不宜絕對化，軀體狀況不佳、情緒障礙、意識欠清、受試不配合等都可以影響測驗結果?？v向隨訪認知功能十分重要，尤其是教育程度比較高的老人。

　?、畚覈夏耆丝诘奶攸c是教育程度跨度極大，方言復雜，故在編制和使用老年認知檢查法時，既要考慮認知檢查的全面性，也要考慮國情因素。尤其是教育程度因素，不管是醫(yī)學專家還是患者家屬，都會反問：不同教育程度的老人“考試”成績有可比性嗎？我們除了根據不同教育程度劃分不同的正常值，還可以根據不同教育程度編制不同的量表，比如，針對文盲老人編制非文字的、較少知識性的測驗內容。

　　2.腦電圖檢查

腦電圖(EEG)操作比較簡單，而且可以多次重復檢查，是一種使用廣泛和相對便宜的非侵入性輔助檢查工具，對癡呆的臨床診斷和鑒別診斷有幫助。評價EEG時應注意以下幾點：

①EEG的節(jié)律或非節(jié)律成分的頻率和波幅;

②它們的分布和左右兩半球的對稱性;

③正常和異常腦電波的形態(tài);

④腦電波對激活技術，如睜眼、吸氣、光刺激等的反應?，F在數字化腦電資料的分析，又稱定量腦電圖(qEEG)大大改進了腦電資料的可信度和可比性，使得在病程中發(fā)現細微腦電變化的可能性增大。qEEG對于慢性退行性腦病的早期診斷價值要超過常規(guī)EEG。以下分別介紹正常衰老和幾種常見癡呆的腦電改變。

　　Berger曾在1937年報道過正常衰老和癡呆老人的EEG變化。老年人的EEG與正常青壯年人的EEG可有明顯不同。老年人不能依據EEG完全排除腦器質性疾病，因為正常老年人的許多腦電改變與許多腦部疾病相似。

　　任何年齡段的正常EEG都可有屬于正常范圍的異常變化。年齡在20～60歲的人的典型EEG是，在覺醒和靜息閉眼的情況下，大腦后部以頻率為8～12Hz的中等波幅α節(jié)律為主，大腦前部和中央以低波幅的快活動為主(頻率>12Hz的β節(jié)律)。如果檢查對象處于嗜睡中，可有少量的頻率為0～4Hz漫波活動(δ波)和極少的4～8Hz的θ波。60歲以上的人，可見出現腦電波頻率減慢，可分為兩種類型：一是比較常見的α節(jié)律減慢，但仍在α頻率的范圍之內。到90歲，α平均頻率可減至9Hz，少數健康老人可減慢至8Hz。如果在清醒狀態(tài)下，大腦后部的優(yōu)勢α節(jié)律減慢至低于8Hz，一般都認為具有病理意義。二是在顳葉區(qū)出現間發(fā)性θ波，頻率為6～8Hz，可短陣出現，大約40%的健康老人中可有這種變化。有些學者認為這提示亞臨床的腦血管病。正常衰老的其他EEG變化還有波幅降低，少數可見顳葉區(qū)棘波增加。

　　AD的常規(guī)腦電圖可顯示與年齡相關的腦電減弱表現，即對稱性的枕部α優(yōu)勢節(jié)律減慢，波幅降低。在晚期θ和δ波增加。比較早期的AD可有以下改變：EEG腦電波的平均頻率有輕度減慢;枕部α節(jié)律變慢，α波與θ波的比值降低;θ功率的相對值和絕對值都增加，光反射受損。有研究顯示，相對θ功率是鑒別正常衰老與癡呆的敏感指標，而枕葉與額葉α波的比值有助于鑒別AD和血管性癡呆。視覺閱圖通常很難揭示AD進展與EEG改變的關系。一些前瞻性qEEG研究發(fā)現，隨著AD進展，EEG會發(fā)生明顯的改變，主要表現為EEG功率的改變與病程和癡呆的程度相關，α波頻率減慢，θ和δ功率增加。經神經心理測驗和PET檢查證明頂葉無明顯受損的AD患者，其枕部α節(jié)律可保持不變，頂葉的萎縮程度與α頻率及波幅顯著相關。90%以上的較重癡呆患者可有qEEG異常。用qEEG來鑒別早期癡呆的敏感性較低，在20%～70%;而特異性較高，在70%～100%。

　　qEEG可反映傳導通路的損害情況，有助于癡呆的診斷和治療評價。不同腦區(qū)電活動的同步性可用來鑒別AD與血管性癡呆，還可以發(fā)現與腦室周圍白質病變有關的傳導通路功能異常。少數研究還發(fā)現AD患者經膽堿酯酶抑制劑治療后，皮質腦電活動呈正常化改善，認為有助于抗AD藥的篩選。1994年底，美國的Scinto等幾位科學家的一項可望于診斷AD的神經生理試驗，即根據瞳孔對膽堿能激活劑的反應來診斷AD。這一報道引起了人們的高度關注。診斷試驗的原理系根據遺傳性疾病Down綜合征的成年患者(30歲以上)都出現類似于AD的腦病變，而此綜合征患者對膽堿能激活劑特別敏感。這種敏感性可通過測量心率和瞳孔對這些激活劑的反應而反映出來。據此生理機制，他們用膽堿能激活劑托吡卡胺(Tropicamide)滴眼液來研究AD患者的散瞳反應。結果發(fā)現AD和可疑AD患者的瞳孔擴大程度與對照組相比有顯著差異。在19例AD和可疑AD患者中，有18例出現陽性散瞳反應，對照組的29例散瞳不明顯。有趣的是1例經檢查提示有AD但尚無癥狀的檢測對象，在9個月后出現記憶的顯著減退。作者認為這一檢查可用于AD的早期診斷，理由是陽性散瞳反應可在癡呆以前出現。此試驗尚有待于進一步驗證。

　　3.結構性腦成像

結構性腦成像檢查主要包括磁共振成像(MRI)和計算機斷層攝影(CT)。退行性癡呆性疾病最常見的形態(tài)學改變是腦萎縮。

　　(1)定性分析：

根據視覺印象可將腦萎縮分為不同的程度，通常分為極輕度、輕度、中度和重度。

　　(2)定量分析：

任何腦結構的測量都會受到多種偏倚的影響。有幾項用MRI測量海馬結構體積的研究表明，早期AD患者、患有與年齡相關的記憶障礙者海馬體積的萎縮程度顯著地比年齡匹配的對照老人重，提示海馬結構萎縮是AD早期敏感的診斷指標。AD海馬結構測量體積可能因以下因素的影響而有差異：

①疾病進展;

②測量誤差;

③因年齡、性別和頭顱大小不同而導致的個體差異;

④正常的個體差異。為減小測量誤差，應特別注意保證測量技術準確，建立可靠的測量效度。通常用所測個體的顱腔容積來校正不同個體間海馬體積的變異。性別和年齡對海馬體積的影響，可用回歸分析的方法先確定兩者的影響大小，再進行校正。MRI和CT另一種定量分析方法是分析腦實質的信號變化。如衰老和癡呆中常見的白質稀疏(leukoariosis)的程度，可分為極少、輕度、中度和重度。用CT或MRI測量組織密度可進行定量分析。CT測量組織密度與X線的衰減系數直接相關，用MRI測量組織密度比較復雜，而且受MRI多種參數的影響，其中主要的是T1和T2恢復時間。由于組織信號變化的定量測量難度大，故較少使用。MRI對軟組織的區(qū)分能力、多平面成像、避免偽影等方面都優(yōu)于CT，而且，MRI在顯示與衰老和癡呆患者腦結構的準確性及敏感性方面也比CT好。

　　在腦萎縮前的一些AD的前期病變，結構性腦成像往往很難顯示。AD的NFT并非均勻分布，它最早常局限于鼻內側皮質(entorhinal cortex)，然后擴展到海馬和邊緣顳葉，最后擴展到其他高級聯絡皮質，初級感覺和運動皮質一般沒有NFT。

　　腦萎縮的定量影像學研究曾被廣泛采用。希望通過各種測量方法來鑒別AD與正常老人，測量的方法主要包括全腦及半球測量，如腦萎縮程度、腦室大小的定量測量等;邊緣顳葉測量，如顳葉寬度、海馬和杏仁核體積測量等;這些測量也可分為間接反映腦萎縮的腦脊液腔測量和直接反映腦萎縮的腦實質測量。所有這些檢測方法都發(fā)現AD患者有不同程度的異常，然而，解剖性測量用于AD的診斷尚受到一定程度的限制。雖然AD與正常老人有顯著差異，但是絕大多數研究都認為兩者之間存在重疊。近年來的研究更多地強調MRI的邊緣顳葉結構體積測量，因為人們都認為最敏感的影像學標志應該位于最早受損的腦區(qū)。幾項用MRI測量海馬結構體積的研究均提示海馬結構萎縮是AD早期敏感的診斷指標。Deleon等的一項研究提示，邊緣顳葉結構萎縮可預測是否會發(fā)展為AD。

　　神經膠質細胞增生也是AD的一個病理特點，因此，嚴重受累腦區(qū)T2信號測量可能反映AD與正常老人的差異。有報道AD的海馬結構T2信號強度增加。Kirsch等測量海馬的T2恢復時間，發(fā)現AD患者的測量值明顯超過無癡呆的正常老人，認為是診斷AD的一個標志。而Laasko等根據研究認為，兩者海馬的T2恢復時間測量值重疊較多，很難作為一個診斷標志(表5)。

　　4.功能性腦成像

功能性腦成像是用放射性標記物來分析大腦糖代謝或腦血流，從而間接反映神經元的活動。目前常用的兩種核醫(yī)學方法是正電子發(fā)射斷層攝影(PET)和單光子發(fā)射計算機斷層攝影(SPECT)。SPECT在發(fā)現早期AD方面似乎不如PET敏感，有兩項研究發(fā)現，大約1/3的輕度AD患者的腦血流灌注正常。

　　用PET研究AD患者的靜息腦代謝和腦血流。絕大多數研究顯示，AD患者的全腦糖代謝和血流降低，在頂顳葉的聯絡皮質中降低最明顯;代謝降低的程度為30%～70%;頂顳葉代謝降低通常是雙側性的;額葉聯絡皮質的代謝降低通常較輕，但在晚期病例則很明顯。患者的感覺運動皮質、視覺皮質、基底核和小腦的代謝值與正常對照組無顯著性差異。

　　有關代謝障礙與認知功能的關系，許多研究認為局部代謝降低與臨床上癡呆的程度相關，有的研究還發(fā)現與行為、語言、視覺空間功能等相關。Foster等報道有明顯失用癥狀的AD患者，其右頂葉代謝明顯降低，語言損害嚴重的患者，以左側半球代謝降低為甚。用認知激活試驗來研究PET的代謝改變是分析代謝與認知功能關系的方法之一。對正常人用1502 PET來分析各種認知活動時，局部腦血流的改變已被廣泛接受，但AD患者由于配合差等原因的影響，對結果的分析就變得復雜得多。Kessler-等用視覺辨認測驗研究顯示，AD的全腦代謝增加低于正常對照組。這類研究目前還比較少。已有的研究發(fā)現，詞匯測驗激活時，AD的右半球糖代謝增加，而對照組則左半球增加;記憶測驗激活時，可見AD的代謝重新分配。目前看來，激活試驗離臨床實用還較遠。

　　SPECT檢查比較簡便、易行。絕大部分的研究都證實AD的雙側顳頂葉血流灌注下降，可伴有或不伴有輕度額葉灌注下降。有相當一部分人左、右半球灌注不對稱，甚至單側顳頂葉血流灌注下降。大部分對嚴重AD患者的PET顯示患者的額葉血流降低，但不是特異性的。

　　在AD患者的膽堿能神經元突觸的乙酰膽堿能活性降低的基礎上，已有用特異的PET和SPECT配體來測量活體中膽堿能受體分布的預初研究。一項研究顯示，M膽堿受體隨年齡增加而有減少，但AD和伴癡呆的帕金森病減少非常明顯。另一項初步研究顯示，AD的顳頂葉皮質N膽堿受體減少。

　　用MRI來測量腦血流是正在發(fā)展中的技術，稱為功能性磁共振成像技術(FMRI)。FMRI可顯示動態(tài)動脈血流影像。有報道FMRI和PET檢測到的癡呆患者的腦灌注異常非常相似，兩者的一致率可達78%。FMRI要依靠聲吶成像技術和釓造影劑。FMRI可與認知功能檢查同時進行，即所謂的認知激活試驗。認知激活試驗有望在不久的將來用于臨床，但仍有許多實際操作和方法學問題有待解決。1999年有人報道用磁共振顯微鏡技術(magnetic resonance microscopy，MRM)能探查到尸解標本的老年斑，并已開始用于活體研究?？梢韵嘈胚@一技術的發(fā)展將會對AD的診斷、病程觀察和療效評價帶來革命性的變化。

　　磁共振光譜(MRS)是一種能夠測量活體腦內某些化學物質的功能性成像技術，目前還不可能廣泛用于臨床，但將來的使用價值是很大的。MSR主要對1H質子和31P感興趣。1HMRS可產生一個含肌醇、N-乙酰門冬氨酸(NAA)、膽堿和肌酐的光譜。這些化學物質可提供神經元脫失、細胞膜磷脂和細胞能量代謝的信息。NAA信號最能反映神經元的情況，因為膠質組織不含這種氨基酸，因此，可間接測量神經元數量。用MRS檢查測量NAA光譜峰值與肌酐峰值的比率可計算局部腦區(qū)神經元脫失數。對AD研究發(fā)現，患者的額、頂、頂葉的聯絡皮質內NAA與肌酐的比率明顯降低。Shonk等發(fā)現輕中度AD患者腦內肌醇增加，NAA減少。據研究用MRS檢測額葉的神經元數有助于鑒別AD和額顳葉癡呆。腦內含膽堿物質的信號反映磷脂代謝和總膽堿貯存。研究AD白質的膽堿信號所得的結果變異較大，可表現為減少、正常，甚至增加。這種變異可能系不同癡呆階段磷脂和細胞膜代謝變化不同所致。理論上來說，31P是能直接檢測磷脂代謝和磷酸肌酐及ATP等能量代謝改變的方法。已有的研究顯示，31P MRS能探查到AD患者極小磷脂代謝產物的改變。Pettigrew等報道AD患者額葉的高能磷酸鹽降低，不過Gonzalez等的研究顯示，AD患者腦中的ATP含量在正常范圍。有一項研究用MRS和PET研究，顯示AD的全腦磷酸代謝增加，但PET顯示的代謝缺陷可能不是高能磷酸代謝產物異常所致，而是突觸減少所致。

　　5.誘發(fā)電位

反復檢測誘發(fā)電位可作為動態(tài)觀察病情嚴重程度和進展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。

　　(1)P300：

AD的P300潛伏期明顯延遲，達兩個標準差，且與MMSE評分呈顯著負相關。AD患者的P2和P3波幅也明顯下降或增高，同時靶刺激P3的缺失率也增高。AD患者的P300各記錄點的結果基本一致。AD患者與血管性癡呆(VD)患者P300研究結果顯示差異不明顯。

　　Boutros(1995)報道了P300與高度易患AD正常人的關系。19個沒有AD家族史的正常志愿者與33個一級親屬中患AD的人比較，發(fā)現33例中6例一級親屬經尸解明確診斷為AD的被試者，其P50和P300的波幅明顯高于27例一級親屬被診斷為可能或很可能是AD的被試者和沒有AD家族史的對照組;33例N100波幅較沒有AD家族史的對照組明顯增高，提示有可能發(fā)展為AD的健康人，其P300的P50、N100、P300波幅明顯增高。

　　陳興時(1998)報道，AD患者的P300有以下改變：

①靶和非靶波形均有不同程度的變異，以靶指標波形改變更明顯，表現為整體波形分化差;

②N1非靶潛伏期在額區(qū)左右側不對稱，右側偏勝;

③AD患者靶和非靶潛伏期N1均前移，非靶潛伏期P2延遲;

④靶和非靶波幅P2和靶波幅P3均下降。

　　Neshige(1988)報道，認知活動引起P300變化不是通過某單個波的升高或降低來表現的，而是影響較多的，甚至整個波形。雖然P3是P300中最受重視的成分，而P300中的其他成分也不可忽略，如靶和非靶中的N1成分以及非靶中的P2成分存在變異。Patterson等(1988)發(fā)現P300中P3潛伏期與N2潛伏期存在相關，N1-N2的潛伏期變化與AD患者后期出現精神癥狀有關。與內源性認知功能有關的成分不僅有P3，還可能有N1-N2及其他。關于AD患者P300改變的解釋，潛伏期靶刺激P3、非靶P2成分延長說明AD對靶刺激的辨認速度與決定過程緩慢。N1靶和非靶潛伏期前移與AD患者病情較嚴重、晚期出現的某些精神癥狀有關。波幅下降說明AD患者對信息接受與反應的量減少，這與AD的大腦皮質萎縮，參與反應的大腦神經細胞數減少有關。

　　(2)CNV(伴隨負反應)：

它是一種穩(wěn)定電位偏轉，也能反映AD患者的認知衰退和腦功能的變化。由于在檢測CNV的過程中，需患者作按鍵反應，因此能監(jiān)測患者配合的程度，同時能檢測患者的RT。

　　顧永健(1999)報道62例老年癡呆與22例年齡相匹配的正常老人CNV，并于第1次檢測2～3年后對隨訪到的22例老年癡呆患者進行復測。發(fā)現：

①與正常老人相比，癡呆組指令信號開始至按鍵的RT和命令信號后負變化偏轉至零電位的時程(PINV)較長，期待波峰值較低，其積分面積較小，CNV波形不規(guī)則，期待波不穩(wěn)定，波形前低后高者較多。

②被隨訪的22例復測量表分較第1次量表分明顯減低。第2次測得CNV指標中，RT較第1次長，PINV縮短，期待波不穩(wěn)定，波形中低成分增多，前低后高減少，PINV與后反應融合及后負反應時程延長者減少。

　　OConnor(1977)發(fā)現癡呆患者P300的期待波波幅降低。Timsit Berthier(1984)也發(fā)現AD患者有CNV的極向倒置，出現CPV(contingent positive variation)波形。國外不少學者研究證實，AD患者CNV和PINV時程有延長，因AD是一種退行性疾病，伴大腦膽堿能系統失衡。Zappoli(1988)發(fā)現AD患者CNV波幅下降，使用了與乙酰膽堿能有關的藥物后，其CNV結果有改善，所以CNV的某些指標是一種狀態(tài)標志。

　　(3)MMN：

Pekkonen(1994)報道9例AD患者的MMN面積隨著刺激間隔的增加顯著減少。

　　(4)SEP(體感誘發(fā)電位)：

老年性癡呆患者SEP某些成分，如P100的延遲，反映了雙側皮質區(qū)活性受體有某種干擾。當傳導通路不暢通時，大量神經元失活，突觸數目減少，故神經傳遞速度明顯下降。

　　(5)VEP(視覺誘發(fā)電位)：

Straumanis(1973)和Vissen(1985)對老年性癡呆進行閃光VEP測定，發(fā)現中潛伏期波幅增大和長潛伏期波峰延長。癡呆的嚴重程度與VEP潛伏期延遲有一定的相關性。

　　Coben(1983)在輕度癡呆中使用模式翻轉VEP，結果顯示VEP的潛伏期顯著延長，特別是晚期潛伏期。研究AD的VEP不僅要分析主波P200，P100也是VEP中的主要成分，它的潛伏期最為關注。模式翻轉VEP中的P100被認為起源于紋狀體或視皮質，P100潛伏期反映了刺激信號到視皮質的轉換時間。視覺通路的損害、皮質下損害均可導致P100潛伏期延長。

　　樓翡瓔(1998)報道，AD患者F-VEP提示，閃光VEP中的N2、P3潛伏期延長，P2、P3波幅明顯低下，較國外Visser等報道更為顯著，可能與樣本的癡呆程度偏重有關。

　　(6)ABR：

Harkins(1981)報道6例AD患者ABR，他發(fā)現Ⅰ～Ⅴ波間的中樞傳導明顯延長。以后Harkins和Lenher(1988)的研究首先通過換算法使正常成人、正常老人和AD患者的波Ⅰ潛伏期等同，發(fā)現AD患者比兩正常組Ⅴ波潛伏期顯著延長和Ⅴ波波幅顯著減小。在以后的研究中，中樞神經傳導時間(Ⅴ波潛伏期減去Ⅰ波潛伏期)的增加和Ⅲ波潛伏期的增加在AD患者中也被觀察到。Visser(1990)報道19例AD患者和其他類型癡呆的ABR，其特點是波Ⅰ的潛伏期和波幅與正常老人無差別，波Ⅱ～Ⅳ的潛伏期有明顯延長，波Ⅲ～Ⅳ的波幅也有升高。Gerson(1992)報道了28例正常老人和17例AD患者的ABR，記錄5種聽覺聲調刺激兩腦半球功能水平的反應，結果發(fā)現AD患者兩腦半球反應差別上明顯大于正常老人。

　　陳興時(1998)報道，AD患者ABR有如下改變：

①ABR個別成分缺失;

②ABR中的絕對潛伏期波Ⅴ以及絕對波幅波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ在Fz、Cz和Pz 3個腦區(qū)有明顯差異;

③在中央區(qū)，絕對潛伏期波Ⅲ以及絕對波幅波Ⅰ和波Ⅱ左右呈不對稱;

④AD患者絕對潛伏期波Ⅰ明顯延遲;

⑤AD患者絕對波幅的波Ⅰ、波Ⅲ、波Ⅴ和波Ⅶ明顯減低。

　　(7)AEP(聽覺誘發(fā)電位)：

Visser(1985)等使用AEP和EEG技術，證實AEP比EEG在監(jiān)測癡呆方面更有價值，AEP比EEG能提供更特異的信息。在皮質和腦干受損時，AEP中短潛伏期波峰是異常的。在變性損害導致的癡呆中，AEP僅有晚期復合波潛伏期延長。上述差異在EEG中不可能出現。

　　陳興時(1998)報道AD患者的AEP，各記錄部位的潛伏期指標均見延遲，波幅下降;發(fā)現AD患者認知功能與AEP潛伏期P1、N1、N2呈負相關。

　　誘發(fā)電位結合MMSE量表測定，能反映認知功能和腦功能的變化，反復檢測誘發(fā)電位可作為動態(tài)觀察病情嚴重程度和進展快慢的手段之一，且有助于早期診斷。