在臨床上惡性淋巴瘤常易被誤診，例如以表淺淋巴結腫大為首發表現的惡性淋巴瘤患者，有70%～80%在初診時被診斷為淋巴結炎或淋巴結結核，以致延誤治療。因之惡性淋巴瘤的鑒別診斷具有重要意義。
惡性淋巴瘤應與以下疾病鑒別：
1.慢性淋巴結炎 多有明顯的感染灶，且常為局灶性淋巴結腫大，有疼痛及壓痛，一般不超過2～3cm，抗感染治療后可縮小。臨床上易誤診為惡性淋巴瘤的是有些兒童反復扁桃體炎發作，因菌血癥而致全身表淺淋巴結腫大，用手觸診時，扁桃體常較惡性淋巴瘤侵犯的扁桃體質地略軟，有時可擠出膿栓。這些兒童的淋巴結常因發熱而腫大，熱退后又有縮小，可存在多年而不發展。但這些都不能看作絕對的，某些惡性淋巴瘤特別是HD，也可有周期性發熱和淋巴結增大、縮小的歷史，所以應當全面考慮。
由于很多人患足癬。腹股溝淋巴結腫大，尤其是長期存在而無變化的扁平淋巴結，多無重要意義。但無明顯原因的雙側滑車上或頸部、鎖骨上淋巴結腫大，則應重視。雖不能肯定為惡性淋巴瘤，至少標志著有全身性淋巴組織疾病，應進一步檢查確定性質。
2.巨大淋巴結增生(giant lymph node hyperplasia) 為一種原因不明的淋巴結腫大，主要侵犯胸腔，以縱隔最多，也可侵犯肺門與肺內。其他受侵的部位有頸部、腹膜后、盆腔、腋窩以及軟組織。患者常以腫塊為其體征，位于胸腔者可出現壓迫癥狀，但常偶被發現。也有出現發熱、貧血與血漿蛋白增高等全身癥狀的，腫物切除后，癥狀消失。僅根據X線檢查有時很難與惡性淋巴瘤肺部病變相鑒別。鎵(Ga)掃描有時對診斷有幫助，特別是對于放療引起的肺纖維變與肺侵犯的鑒別方面有一定參考價值。
3.HD和NHL的病理和臨床表現各有不同特點， 這些特點都是相對的，只供臨床參考。
