惡性黑素瘤疾病病因
(一)發(fā)病原因
惡性黑色素瘤的病因迄今尚未完全清楚，可能有多方面的因素。
1.日光暴曬
各國流行病學(xué)研究通過與性別有關(guān)的皮損解剖學(xué)分布差異、移民研究、居住緯度和種族差異研究，提示：陽光輻射是淺皮膚人種黑色素瘤的重要病因。黑色素瘤集中于間斷性曝光位置，在持續(xù)避光部位呈散在分布。男性軀干，尤其是上背部是最多見的發(fā)生部位。而女性更多見于小腿和上背部。除惡性小痣外，各型黑色素瘤的頭頸部累及少見。
2.種族與遺傳
在病例對照研究中，已明確一定表現(xiàn)型特征與黑色素瘤易患度有關(guān)。這些表現(xiàn)型包括：淺色皮膚，易于曬傷，金色或紅色頭發(fā)，皮膚蒼白，起雀斑，藍(lán)色或綠色眼睛。因而，白人惡性黑色素瘤的發(fā)病率較黑人高。同時(shí)部分惡黑也有家族發(fā)病史，有家族黑色素瘤的患者占所有患者的8%～12%。有家族史者首次發(fā)病年齡較早，平均為41.9±16.6歲，而散發(fā)患者平均發(fā)病年齡為50歲?；蜻B鎖性研究已明確家族性黑色素瘤基因位于9p21，細(xì)胞周期依賴性激酶阻滯劑p161NK4a可能是腫瘤抑制性基因，在近50%，家族性黑色素瘤患者和25%散發(fā)患者中存在。有家族史者一般皮損較扁平，因而預(yù)后較好。當(dāng)然對其密切隨訪有助于早期診斷。
3.性別和激素因素
內(nèi)源性和外源性激素對黑色素瘤臨床病程的可能影響已成為長期令人們感興趣的問題。首先，青春期前很少發(fā)生黑色素瘤，此外，1期和2期黑色素瘤患者中女性生存期長于男性。給動物注射雌激素可刺激黑色素瘤生長。人類黑色素瘤根據(jù)報(bào)道有雌激素和其前體的受體，給性激素對黑色素瘤的影響提供了重要的依據(jù)。到目前公開報(bào)道的研究僅少量顯示，持續(xù)口服避孕藥與黑色素瘤發(fā)生危險(xiǎn)性有關(guān)。
4.黑色素細(xì)胞痣
長期的觀察發(fā)現(xiàn)：一部分黑色素瘤發(fā)生于獲得性和先天性黑色素細(xì)胞痣。有研究推測約有1/3的黑色素瘤與殘存痣有關(guān)。痣的測量(數(shù)目，全身或上肢)直接與黑色素瘤的危險(xiǎn)度有關(guān)。已顯示有家族黑色素瘤的個(gè)體如臨床皮膚表面出現(xiàn)不典型痣(發(fā)育不良痣)將有形成黑色素瘤的潛在危險(xiǎn)性。多中心前瞻對照研究顯示：孤立的發(fā)育不良痣使危險(xiǎn)度升高2倍，而10個(gè)以上發(fā)育不良痣則使其危險(xiǎn)性增高12倍。痣的大小也與危險(xiǎn)有關(guān)，50～90個(gè)小痣與超過10個(gè)的大痣均使發(fā)展為黑色素瘤的危險(xiǎn)性升高2倍。目前，這些數(shù)量和程度因素的相對重要性尚未確定。
5.腫瘤遺傳學(xué)
根據(jù)臨床、組織病理、免疫病理學(xué)、細(xì)胞遺傳學(xué)，將黑色素細(xì)胞系統(tǒng)腫瘤分為5個(gè)階段：
①良性黑色素細(xì)胞痣;
②結(jié)構(gòu)不良性痣;
原發(fā)性惡性黑色素瘤，水平擴(kuò)展期;
④原發(fā)性惡性黑色素瘤，垂直擴(kuò)展期;
轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤。在腫瘤發(fā)生中，出現(xiàn)具有生長優(yōu)勢的細(xì)胞克隆，形成克隆擴(kuò)展。如Clark和其同事所推測，黑色素瘤進(jìn)展的關(guān)鍵性步驟也許是從水平期向垂直期轉(zhuǎn)化。這一步驟的重要意義在于同時(shí)獲得了轉(zhuǎn)移特性。水平期有少量具有生長優(yōu)勢的黑色素瘤細(xì)胞侵犯真皮乳頭。這些細(xì)胞被認(rèn)為具有原位增殖，而不是聚集性生長。垂直期以黑色素瘤細(xì)胞的聚集性生長為標(biāo)志，形成細(xì)胞巢或細(xì)胞結(jié)節(jié)。另外在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。
6.其他
創(chuàng)傷與刺激如不徹底的燒灼或活體檢查，以及免疫功能低下、病毒感染、內(nèi)分泌失調(diào)亦可為致病因素。
(二)發(fā)病機(jī)制
1.發(fā)病機(jī)制
黑瘤的發(fā)病機(jī)制還不清楚。在50%以上的家族惡性黑色素瘤患者中檢測到了抑癌基因P16突變。99%惡性黑色素瘤的發(fā)生與環(huán)境因素、基因突變及遺傳因素作用的積累有關(guān)。一些研究資料提示，其發(fā)生與下列因素有關(guān)：
(1)痣細(xì)胞痣惡變：
以往多認(rèn)為皮膚MM來源于痣細(xì)胞痣特別是交界痣的惡變。近年來則認(rèn)為皮膚MM雖與痣細(xì)胞痣有關(guān)，但非完全如此。MM細(xì)胞來源于皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞而非所謂交界型痣細(xì)胞。據(jù)統(tǒng)計(jì)，發(fā)生于軀干或四肢(掌、跖除外)的MM為35%～50%，與原先皮內(nèi)型真皮內(nèi)痣細(xì)胞有關(guān)。無疑地原發(fā)性皮膚MM可起源于表皮中原有的黑素細(xì)胞和某些原已存在的先天性(常為大的，如先天性巨痣)和后天性皮內(nèi)型痣細(xì)胞痣。但約1/3 MM患者無痣細(xì)胞痣史，如Clark(1969)曾在組織學(xué)上觀察兩組病例(各為209例和60例)，分別僅有20例(9.6%)和5例(8.3%)與痣細(xì)胞痣有關(guān)，再者，MM好發(fā)于面和頭皮等曝光部位。這不是痣細(xì)胞痣的好發(fā)部位。掌、跖部MM大多與痣細(xì)胞痣無關(guān)。因此，有人認(rèn)為MM不完全與痣細(xì)胞痣有關(guān)。但任何痣包括色素性皮損，當(dāng)突然發(fā)生增長加速，色素增深或變淺，周圍出現(xiàn)不規(guī)則的色素暈，或色素脫失暈，發(fā)癢、刺痛、表面出現(xiàn)鱗屑、分泌、結(jié)痂、破潰、出血、脫毛，近旁出現(xiàn)衛(wèi)星結(jié)節(jié)，或出現(xiàn)不明原因的區(qū)域淋巴結(jié)增大時(shí)，都應(yīng)考慮是開始惡變的指征，需要嚴(yán)加注意。
(2)紫外線輻射：
反復(fù)照射290～320nm波長的紫外線不僅可導(dǎo)致黑素細(xì)胞數(shù)量的增加，且可引起其質(zhì)的變化。MM的發(fā)病率與陽光特別是紫外線的照射有關(guān)。挪威南方比北方MM的發(fā)病率幾乎大2倍。據(jù)以色列統(tǒng)計(jì)，農(nóng)業(yè)工人MM的發(fā)病率(每年15.4/10萬)較城市(每年1.7/10萬)高;海岸地區(qū)(每年3.5/10萬)較山區(qū)(每年2.0/10萬)高。有人認(rèn)為惡性雀斑樣痣型MM與陽光的直接照射有關(guān)，非曝光部位的結(jié)節(jié)型MM則可能因日光作用，曝光區(qū)皮膚釋放一種物質(zhì)進(jìn)入血中(日光循環(huán)因子)，作用于非曝光部位皮膚的黑色素細(xì)胞所致。
(3)種族：
白種人比有色人種的MM發(fā)病率高。美國白種人的發(fā)病率每年可高達(dá)42/10萬，而黑種人每年僅為0.8/10萬。
(4)遺傳：
患者家族成員中易患本病。Anderson(1971)報(bào)道22個(gè)家族中有74例患者。也有報(bào)道同卵雙生患者。家族性患者的發(fā)病年齡較一般早10年左右。某些遺傳性皮膚病如著色性干皮病患者50%可發(fā)生本病。
(5)外傷與刺激：
本病常發(fā)生于頭皮、手掌、足底等經(jīng)常遭受摩擦部位，不少年輕女性患者常有多年前“點(diǎn)痣”史。有人統(tǒng)計(jì)10%～60%患者有外傷史，包括壓傷、刺傷、鈍器傷、拔甲、燒傷或X線照射等。
(6)病毒感染：
有人在田鼠和人的MM細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)病毒樣顆粒。
(7)免疫反應(yīng)：
本病多見于老年人，隨年齡增長而發(fā)病率增加。另外，可有自行消退現(xiàn)象，說明本病的發(fā)生與患者機(jī)體免疫反應(yīng)有一定關(guān)系。
2.組織病理
典型的黑瘤，鏡下可見黑素細(xì)胞異常增生，在表皮內(nèi)或表皮—真皮界處形成一些細(xì)胞巢。這些細(xì)胞巢大小不一，并可互相融合。這種情況很少在色素痣中見到。巢內(nèi)黑素細(xì)胞的大小與形狀，以及核的形狀存在著不同程度的變異。有絲分裂(包括異常的有絲分裂)較良性色素痣更為常見。核仁通常呈嗜酸性的“鳥眼樣”。在侵襲性黑瘤，可在真皮或皮下組織內(nèi)見到黑瘤細(xì)胞。
(1)雀斑樣痣型黑瘤：
在病變的褐色、棕色和黑色區(qū)域，表皮內(nèi)黑素細(xì)胞形態(tài)有很大變異。在褐色區(qū)域，黑素細(xì)胞數(shù)量增多，有些細(xì)胞大小正常，有些較正常細(xì)胞大，有些是典型的或怪異的。所有的細(xì)胞均沿基底膜分布。在扁平的黑色區(qū)域，許多形態(tài)不同的黑素細(xì)胞取代了基底膜，沿表皮—真皮交界面形成條帶狀，角蛋白細(xì)胞位于其上方，真皮乳頭層在其下方。在表皮—真皮交界面，可見顯著的色素沉著及角化表皮萎縮，伴有廣泛的非典型黑素細(xì)胞增生。鄰近的真皮乳頭層常見密集的淋巴細(xì)胞和充滿黑色素的巨噬細(xì)胞浸潤。在真皮的某些區(qū)域，可見黑瘤細(xì)胞侵入，形成大的細(xì)胞巢，這些細(xì)胞巢與臨床上所見的結(jié)節(jié)相對應(yīng)。
(2)表淺擴(kuò)散型黑瘤：
成群的黑素細(xì)胞均是惡性的，不像雀斑樣痣型黑瘤那樣，黑瘤細(xì)胞呈多型性。瘤體中略微隆起并有色素的部分，鏡下可見表皮中有大的黑素細(xì)胞呈派杰樣分布(Pagetoid distribution)。這些大的黑素細(xì)胞可單個(gè)或成巢出現(xiàn)。在瘤體的結(jié)節(jié)部分，鏡下可見真皮中有密集的瘤細(xì)胞聚集。在侵襲區(qū)，也可見大的黑素細(xì)胞。這些細(xì)胞，胞漿豐富，含有分布規(guī)則的細(xì)小色素顆粒，整個(gè)細(xì)胞呈“布滿塵土”樣改變。偶爾表淺擴(kuò)散型黑瘤中的瘤細(xì)胞呈紡錘樣。
(3)典型的結(jié)節(jié)型黑瘤：
瘤細(xì)胞起源于表皮—真皮交界處，可分別向上方和下方侵入表皮和真皮，尤以向真皮侵入的傾向性大。在被侵襲的表皮外側(cè)區(qū)域，不見非典型的黑素細(xì)胞瘤細(xì)胞，可表現(xiàn)為上皮樣細(xì)胞或梭形細(xì)胞。
(4)肢端雀斑樣痣型黑瘤：
在其斑塊區(qū)，鏡下可見基底層有大的黑素細(xì)胞增生，核增大，染色質(zhì)類型不典型。胞漿充滿黑素顆粒，樹狀突變長，可伸展到顆粒層。在丘疹或結(jié)節(jié)區(qū)，瘤細(xì)胞通常是梭形的，并擴(kuò)展到真皮層。
3.病理分級
(1)按侵襲深度分級：
Clark(1969)在研究了黑瘤侵襲深度與預(yù)后的關(guān)系后，根據(jù)侵襲深度將黑瘤分為5級。分級越高預(yù)后越差。
?、窦墸毫黾?xì)胞限于基底膜以上的表皮內(nèi)。
?、蚣墸毫黾?xì)胞突破基底膜侵犯到真皮乳頭層。
?、蠹墸毫黾?xì)胞充滿真皮乳頭層，并進(jìn)一步向下侵犯，但未到真皮網(wǎng)狀層。
Ⅳ級：瘤細(xì)胞已侵犯到真皮網(wǎng)狀層。
?、跫墸毫黾?xì)胞已穿過真皮網(wǎng)狀層，侵犯到皮下脂肪層。
(2)接垂直厚度分級：
Breslow(1970)研究了黑瘤垂直厚度與預(yù)后的關(guān)系，根據(jù)目鏡測微器測量的黑瘤最厚部分(從顆粒層到黑瘤最深處的厚度)，將黑瘤分為5級：？0.75MM、0.76～1.50MM、1.51～3.00MM、3.01～4.50MM和？4.50MM。發(fā)現(xiàn)厚度越大預(yù)后越差。這一顯微分級法，以后被廣泛采用，并被證實(shí)對判斷預(yù)后具有重要價(jià)值。
