一、病因
自1865年Trousseau首先報道一例血色病后，過去認為本病是由于飲酒過多或飲食等外界原因而引起的。以后經過檢測HLA類型，并經統計學處理證明本病的發生是與第6號染色體上短臂HLAⅠ類復合物緊密相關。主要是HLA-A3-B14，HLA-A3-B7，其頻率比正常人明顯為多，1989年發現HLA-A2及A11是第二個常見等位基因，也有報道HLA-A1-B3及HLA-A3-B15異常基因，經家系調查及HLA類型調查證明是常染色體隱性遺傳性疾病。
在同一家族中與HLA的h(血色病)等位基因及HLA-H位點抗原相互傳遞，而形成純合子或雜合子。有任何一個異常h的單倍型(Hh)為雜合子;沒有異常單倍型，有二個正常單倍型(HH)者為正常。按孟德爾常染色體隱性遺傳模式遺傳。
近年來，由于人類全部染色體圖形已弄清。很多學者對第6號染色體短臂用小衛星DNA標志測序，Southern印跡，家系分析等，結果發現血色病基因與D6S105很近(Jazwinska等，1993)。D6S105離HLA-A遺傳距離約2cm(Centi Morgan，厘摩根)，與血色病高度相關。1996年Feder等通過基因測序、晶體蛋白分析證實本病是由于HPE基因突變，最常見的是在第845個核苷G→A使第282個氨基酸部位的胱氨酸→酪氨酸即845A(或C282Y，C代表胱氨酸，Y代表酪氨酸);另一常見的突變是第187個核苷C→G第63個部位的氨基酸組氨酸→天冬氨酸即187G;H63D(H代表組氨酸，D代表天冬氨酸)，第三個HFE基因突變是193T(S65C)第65個部位絲氨酸S→胱氨酸C等，其他尚有少數HFE突變基因特殊類型的報道。
在世界上已證明C282Y是本病的主要基因突變類型，先證者純合子中約占80%～90%(在英國約90%，北美為83%)，在非C282Y基因突變中的21%～43%為H63DC282Y/H63D復合，占7%。Mura等曾檢測先證者711例中C282Y占86.8%，H63D占75%;也有報道S65C占7.8%，后者大多為輕型患者。
二、發病機制
HHC的發病機制還不明確，研究較多的是HFE相關HHC。HFE相關HHC的病理生理機制包括：HHC的基因缺陷;血漿鐵離子增加;鐵離子導致組織損害。
1.遺傳因素
目前已發現的HHC致病基因有4種，研究較多的是HFE基因;美國83%的經典HHC病例與HFE蛋白282位的半胱氨酸→酪氨酸替換(C282Y)相關(G→A)。該突變在北歐血統人群中可發現于85%～100%的HHC患者，但在地中海人群(如意大利南部)中卻僅發現于60%的患者。在63位有第二個突變，組氨酸→天冬氨酸(H63D)，但這似乎不會造成鐵負荷過多，除非是雜合H63D和雜合C282Y的個體(復合雜合性)。少見的突變是在65位的突變，半胱氨酸→絲氨酸(S65C);與H63D或者C282Y形成的雜合子少見，并且有爭論。青少年HHC由hemojuvelin、HAMP基因所致;TfR2-相關HHC由TfR2所致。
2.鐵含量增加
體內鐵分為功能狀態鐵和儲存鐵：功能狀態鐵包括血紅蛋白鐵(超過體內鐵的2/3)、肌紅蛋白鐵(10%～15%的鐵)、轉鐵蛋白(3～4mg)、酶和輔助因子等;儲存鐵包括鐵蛋白和含鐵血黃素。鐵的代謝平衡主要靠十二指腸對鐵的吸收來調節。通常每天食物中含有鐵10～15mg，小腸黏膜鐵的吸收與丟失維持平衡;在平衡狀態，每天吸收和丟失1～2mg;HHC患者腸黏膜的鐵吸收的數量達3～6mg/天或更多，而機體不能利用或者排除過多的鐵，超過機體的需要量;正常人體內鐵量為3～5g;HHC體內鐵總量一般超過15～40g，最高可達50g以上，HHC多吸收鐵lg/年，因此需要30年以上來集聚20～40g鐵。隨著年齡的增加，鐵沉積增多，血漿鐵濃度增加，其后肝臟鐵濃度增加，組織損傷、最終引起器官損傷。
致病基因導致鐵負荷過多的機制目前還不完全清楚。鐵沉積過多導致組織損害的機制有以下幾點：
(1)鐵原子可破壞細胞溶酶體膜的穩定性，使其中的水解酶進入胞漿而導致細胞破壞(滿載鐵的溶酶體破裂)。
(2)細胞內過量的鐵原子可自動氧化而形成過多的脂溶性鐵氧化合物，它可使高活性的氧自由基及脂質過氧化增多，后兩種物質可破壞線粒體、微粒體和細胞膜、蛋白、DNA等，引起細胞損傷、死亡。
(3)鐵原子可直接刺激組織細胞間膠原纖維的合成，從而導致器官纖維化，激活的星形細胞刺激膠原合成。
HHC是否發病還受月經、妊娠、獻血、消化道出血、酒精等的影響。較為重要的是飲食習慣與酗酒。長期進含鐵量豐富飲食、酗酒及以肉食為主的人群，HC發生率明顯高于低鐵飲食與素食的人群。
3.鐵沉積導致組織損害
HHC特點是過多的鐵(鐵蛋白、含鐵血黃索)沉積在許多臟器的實質細胞，尤其是在肝臟、心臟、內分泌腺體;胰腺、胃腸道、脾臟、肺、關節及血管壁等處均有不同程度的鐵質沉著。
（1）肝臟：
通常是最先受累的器官，最主要的病理變化是肝纖維化、肝硬化。肝臟是鐵沉積最多、最常見的器官;鐵通常分布于門靜脈周圍肝細胞，很少分布于枯否氏細胞;病人肝含鐵量增高時鐵呈現泛小葉分布。早期可腫大，外觀呈褐紅色，鐵沉積于門靜脈周圍的肝細胞、小膽管上皮細胞、枯否氏細胞及匯管區內均可見大量鐵質和色素沉著，部分肝細胞壞死、肝竇閉塞;在疾病的后期隨著鐵負荷的增加，盡管沒有明顯的壞死性炎癥反應，也會從纖維化發展到肝硬化(大結節性、大小結節混合性)。
胰腺外觀色澤可與肝臟相似。胰小島及胰腺腺泡細胞內均有大量含鐵血黃素沉著，細胞有萎縮，有的胰管閉塞，數量減少，而纖維組織增生，使胰腺質地變硬。
肌纖維細胞內常見明顯的含鐵血黃素沉著，冠狀動脈血管壁也可有含鐵血黃素沉積。心肌纖維量減少、變性，可出現灶性壞死。心臟明顯肥大，冠狀動脈硬化并不少見。
皮膚之含鐵血黃素和黑色素主要沉積在真皮層、基底細胞和汗腺內。表皮毛囊及皮脂腺均有不同程度的萎縮與破壞，皮下脂肪數量減少，毛發脫落且不能再生。
（2）在內分泌腺中的程度較輕：
皮膚的表皮變薄，基底層細胞中黑色素增加：關節滑膜襯里細胞周圍可見鐵沉積。
以輸血或鐵制劑的方式通過胃腸外給予鐵劑，主要導致網狀內皮細胞的鐵負荷過重，這種方式導致的組織損傷似乎輕于實質細胞中的鐵沉積。
