一、肝硬化病因
引起肝硬化的原因很多，在我國(guó)以病毒性肝炎所致的肝硬化最為常見，在國(guó)外，特別是北美，西歐，則以酒精性肝硬化多見。
（一）病毒性肝炎
主要為乙型及丙型（過(guò)去稱為非甲非乙型）病毒性肝炎，甲型病毒性肝炎一般不發(fā)展為肝硬化。其發(fā)病機(jī)理與肝炎病毒引起的免疫異常有關(guān)，其致病方式主要是經(jīng)過(guò)慢性肝炎，尤其是慢性活動(dòng)性肝炎階段，而逐漸演變?yōu)楦斡不８窝缀蟾斡不鄶?shù)表現(xiàn)為大結(jié)節(jié)性肝硬化；少數(shù)病例如病程緩慢遷延，炎性壞死病變較輕但較均勻，亦可表現(xiàn)為小結(jié)節(jié)性肝硬化。從病毒性肝炎發(fā)展至肝硬化的病程，可短至數(shù)月，長(zhǎng)至數(shù)拾年。
（二）血吸蟲病
血吸蟲寄生在腸系膜靜脈分枝，蟲卵隨血流進(jìn)入肝臟后主要沉積于匯管區(qū)，蟲卵及其毒性產(chǎn)物的刺激，引起大量結(jié)締組織增生，導(dǎo)致肝臟纖維化和門脈高壓。血吸蟲性肝硬化左葉受累較重，肝表面有較大的結(jié)節(jié)。因除鄰近蟲卵沉積處的肝細(xì)胞有萎縮外其它部分肝細(xì)胞無(wú)明顯變性及再生，故臨床上肝功能改變較輕微，而門脈高壓出現(xiàn)較早，過(guò)去稱之為血吸蟲病性肝硬化，應(yīng)稱為血吸蟲病性肝纖維化。
（三）慢性酒精中毒
長(zhǎng)期大量飲酒，酒精的中間代謝產(chǎn)物乙醛對(duì)肝臟的直接損害，經(jīng)脂肪肝而發(fā)展為肝硬化是酒精性肝硬化的主要發(fā)病機(jī)理。由于酗酒所致的長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)失調(diào)，降低肝臟對(duì)某些毒性物質(zhì)的抵抗力，在發(fā)病上也起一定作用。
（四）藥物及化學(xué)毒物
許多藥物和化學(xué)毒物可損害肝臟，如長(zhǎng)期服用異煙肼、四環(huán)素雙醋酚汀、甲基多巴、辛可芬等，或長(zhǎng)期反復(fù)接觸某些化學(xué)毒物如四氯化碳、磷、砷、氯仿等可引起藥物性或中毒性肝炎及慢性活動(dòng)性肝炎，進(jìn)而發(fā)展為中毒性（藥物性）大結(jié)節(jié)或小結(jié)節(jié)性肝硬化。
（五）營(yíng)養(yǎng)不良
長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良，特別是蛋白質(zhì)、B族維生素、維生素E和抗脂因子如膽堿等缺乏時(shí)，能引起肝細(xì)胞壞死、脂肪肝，直至發(fā)展為營(yíng)養(yǎng)不良性肝硬化。但有人否定營(yíng)養(yǎng)不良與人類肝硬化的直接關(guān)系。目前，多認(rèn)為長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)失調(diào)可降低肝臟對(duì)其它致病因素的抵抗力。
（六）循環(huán)障礙
慢性充血性心力衰竭、縮窄性心包炎和各種病因引起的肝靜脈阻塞綜合癥（Budd chiari綜合癥），可致肝臟長(zhǎng)期瘀血缺氧，小葉中心區(qū)肝細(xì)胞壞死，結(jié)締組織增生而導(dǎo)致瘀血性肝硬化，在形態(tài)上呈小結(jié)節(jié)性。由心臟病引起也稱心源性肝硬化，有肝臟腫大，肝功損害可不很嚴(yán)重，但也可表現(xiàn)為輕度黃疸，血漿白蛋白減少和腹水等。
（七）膽汁淤積
肝內(nèi)膽汁淤積或肝外膽管阻塞持續(xù)存在時(shí)，可導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血、壞死、纖維組織增生而形成肝硬化。一般可分為肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽管梗阻性膽汁性肝硬化。與自身免疫因素有關(guān)的肝內(nèi)細(xì)小膽管炎癥與梗阻所致者稱為原發(fā)性膽汁性肝硬化。
（八）腸道感染及炎癥
慢性特異或非特異性腸道炎癥，常引起消化、吸收和營(yíng)養(yǎng)障礙，以及病原體在腸內(nèi)產(chǎn)生的毒素經(jīng)門脈到達(dá)肝臟，引起肝細(xì)胞變性壞死而發(fā)展為肝硬化。
（九）代謝性疾病
由遺傳性和代謝性疾病，致某些物質(zhì)因代謝障礙而沉積于肝臟，引起肝細(xì)胞變性壞死、結(jié)締組織增生而形成肝硬化。
1、肝豆?fàn)詈俗冃?p class="article_content_text">（hepato-lenticular degeneration）或稱Wilson病。由于先天性銅代謝異常，銅沉著于肝、腦組織而致病。其特點(diǎn)為肝硬化與雙側(cè)腦基底神經(jīng)節(jié)變性同時(shí)存在，臨床上除肝硬化癥狀外，有精神障礙及錐體外系癥狀，如面部缺乏表情、流涎、吞咽及說(shuō)話困難，手、足及頭頸部震顫、肌肉強(qiáng)直等表現(xiàn)。
2、血色病
（hemochromatosis）因鐵代謝障礙，過(guò)多的鐵沉著于肝組織而引起的肝硬化。多為小結(jié)節(jié)性，晚期也可表現(xiàn)為大結(jié)節(jié)性肝硬化，臨床上主要表現(xiàn)為肝硬化，糖尿病及皮膚色素沉著等。
（十）原因不明
發(fā)病原因一時(shí)難以肯定，稱為隱原性肝硬化。很可能不是一種特殊的類型，其中部分病例可能與隱匿型無(wú)黃疸型肝炎有關(guān)。
二、病理學(xué)分類
過(guò)去分為門脈性、壞死后性肝硬化等，目前確認(rèn)的病理分類是經(jīng)1974年國(guó)際會(huì)議制定，分為4個(gè)類型：
（一）小結(jié)節(jié)性肝硬化
結(jié)節(jié)大小較均勻，直徑為3-5mm，一般不超過(guò)1cm，纖維隔較細(xì)，假小葉亦較一致。此型最為常見，相當(dāng)于以往的門脈性肝硬化。
（二）大結(jié)節(jié)性肝硬化
結(jié)節(jié)較粗大、且大小不一，直徑一般在3-5mm，最大可達(dá)5cm，結(jié)節(jié)由多個(gè)小葉構(gòu)成，纖維隔寬窄不一，一般較寬。此型多由大片肝壞死引起，相當(dāng)于既往的壞死后性肝硬化。
（三）大小結(jié)節(jié)混合性肝硬化
為上述兩類的混合，此型肝硬化亦很常見。
（四）不完全分隔性肝硬化
又稱再生結(jié)節(jié)不明顯性肝硬化。其特點(diǎn)為多數(shù)肝小葉被纖維隔包繞形成結(jié)節(jié)，纖維隔可向肝小葉內(nèi)延伸，但不完全分隔肝小葉，再生結(jié)節(jié)不顯著，此型病因在我國(guó)為血吸蟲病。
三、病理生理
（一）肝臟機(jī)能減退
因肝細(xì)胞大量壞死，而新生的肝細(xì)胞功能又遠(yuǎn)不及正常，故導(dǎo)致肝功能減退，如血漿白蛋白的合成、膽色素的代謝、有害物質(zhì)的去毒、雌激素的滅能、抗利尿激素的增加、繼發(fā)性醛固酮增多，以及凝血因子制造等諸多功能均受到影響而引起各種臨床表現(xiàn)。
（二）門靜脈高壓
因肝小葉結(jié)構(gòu)破壞，纖維組織增生，使門靜脈血液通道減少。在再生的肝細(xì)胞團(tuán)中，毛細(xì)血管異常曲折，阻礙血液流通。加之門靜脈分支肝動(dòng)脈分支之間的直接交通，使門靜脈壓力大為升高。門脈壓正常低于1.96kpa（200mmH2O）。當(dāng)門脈壓超過(guò)2.94kpa(300mmH2O)時(shí)，出現(xiàn)胃腸道淤血、脾臟充血腫大、腹水形成，以及門靜脈與腔靜脈間的側(cè)支循環(huán)建立等。
門靜脈與腔靜脈的側(cè)支循環(huán)主要見于以下幾個(gè)部位：
⑴食管下段及胃底部，胃冠狀靜脈與食道靜脈吻合。
⑵在直腸下段，腸系膜下段的痔上靜脈與下腔靜脈的痔中，痔下靜脈吻合。
⑶在臍部周圍，自出生后已閉鎖的臍靜脈及臍旁靜脈重新開放，并與腹壁皮下靜脈吻合。
⑷腹腔器官與腹膜后組織接觸處，如肝及膈之間的靜脈，脾腎韌帶中的靜脈等。在上述各個(gè)側(cè)支中，以食道下端者出現(xiàn)較早，且容易破裂引起大出血而危害生命。其原因?yàn)椋?/p>
①食道靜脈距門靜脈近，易受門脈高壓的影響。
②食道靜脈位置甚淺，處于粘膜下層疏松結(jié)締組織中，當(dāng)靜脈曲張時(shí)，這層結(jié)締組織也受壓萎縮。
③食道靜脈位于胸腔，受吸氣時(shí)胸內(nèi)負(fù)壓的影響，使門靜脈血液更易流入。
（三）腹水
腹水的形成除門靜脈高壓外，還有以下幾個(gè)因素：
1、低蛋白血癥
肝臟合成白蛋白的機(jī)能減退，蛋白質(zhì)攝取不足，腸道淤血致消化吸收障礙。當(dāng)血漿白蛋白低于25－30g/L時(shí)，常有腹水及肢體水腫。
2、肝淋巴液失衡
當(dāng)肝靜脈流出道受阻時(shí)，血漿自肝竇壁滲透至竇旁間隙（Disse腔），致肝淋巴液生成增多，每日可達(dá)7－11L（正常為1－3L），大量淋巴液超過(guò)胸導(dǎo)管回流輸送的能力，淋巴液自肝包膜表面及肝門淋巴管溢出至腹腔，這種腹水的蛋白含量高，產(chǎn)生速度快，且不易吸收。
3、內(nèi)分泌因素
抗利尿激素增多，使水的重吸收增加。第三因子排納激素活力降低，尿鈉排出減少，腹水加重。繼發(fā)性醛固酮增多，增加水鈉的重吸收。前列腺素（PGE，PGE2）心鈉素活性降低，而致腎血流量、排鈉和排尿量減少。
4、腎臟因素
肝硬化時(shí)腎臟血液動(dòng)力學(xué)改變明顯，有效血容量減少，加之腹壓力增加，腎血管收縮使腎血流量及腎小球?yàn)V過(guò)率降低，水鈉潴留，少尿或無(wú)尿。嚴(yán)懲者可形成所謂功能性腎衰。
四、病理過(guò)程
肝硬化的病因很多，其形成途徑和發(fā)病機(jī)制亦不相同，有的通過(guò)慢性肝炎的途徑(如病毒性肝炎和中毒性肝炎);有的以大 囊泡性肝脂肪變性途徑(如酒精性肝病);有的以長(zhǎng)期肝內(nèi)、外膽汁淤積或肝靜脈回流障礙，致門脈區(qū)或小葉中央?yún)^(qū)纖維化的途徑等。不論何種病因、哪種途徑，都 涉及到肝細(xì)胞炎性壞死，結(jié)節(jié)性肝細(xì)胞再生和肝纖維化等3個(gè)相互聯(lián)系的病理過(guò)程。
(一)肝細(xì)胞炎性壞死
肝臟在長(zhǎng)期或反復(fù)的 生物、物理、化學(xué)、代謝產(chǎn)物或免疫損傷等病因作用下，均可發(fā)生彌漫性肝細(xì)胞變性壞死，肝小葉結(jié)構(gòu)破壞、塌陷。若炎癥、壞死持續(xù)不斷，各種炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，將 釋放各種細(xì)胞因子，促進(jìn)細(xì)胞外間質(zhì)尤其是膠原蛋白的生成增多。因此，肝細(xì)胞炎性壞死不單是肝硬化發(fā)生和發(fā)展的始動(dòng)因素，而且貫穿整個(gè)病變過(guò)程。
(二)肝細(xì)胞再生
肝 細(xì)胞再生是對(duì)肝損傷后的修復(fù)代償過(guò)程。但由于肝小葉纖維支架斷裂或塌陷，再生肝細(xì)胞不能沿原支架按單細(xì)胞索輪狀排列生長(zhǎng)，形成多層細(xì)胞相互擠壓的結(jié)節(jié)狀肝 細(xì)胞團(tuán)(再生肝結(jié)節(jié))。結(jié)節(jié)周圍無(wú)匯管區(qū)，缺乏正常的血循環(huán)供應(yīng)，再生肝細(xì)胞形態(tài)大小不一，常有脂肪變性或萎縮。再生結(jié)節(jié)可壓迫、牽拉周圍的血管、膽管， 導(dǎo)致血流受阻，引起門靜脈壓力升高。
(三)肝纖維化和假小葉形成
肝纖維化系指肝細(xì)胞外的間質(zhì)細(xì)胞(貯脂細(xì)胞、成纖維細(xì) 胞、炎性免疫效應(yīng)細(xì)胞等)增生和細(xì)胞外間質(zhì)成分生成過(guò)多、降解減少，致在肝內(nèi)大量沉積。細(xì)胞外間質(zhì)包括膠原(Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ、Ⅵ型)、糖蛋白(纖維連接蛋 白、層粘連蛋白)和蛋白多糖(硫酸軟骨素、硫酸皮膚素、透明質(zhì)酸)3類大分子組成，分布于肝臟間質(zhì)、肝細(xì)胞及血管的基底膜。
Ⅰ、Ⅲ型膠原分布于匯管區(qū)，Ⅳ型位于小葉血管、膽管的基底膜、Ⅴ型位于肝血竇周圍和門脈區(qū);纖維連接素、層粘連蛋白與透明質(zhì)酸等是細(xì)胞外非膠原蛋白成分，具有連接和固定作用與膠原相互連接，形成網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，影響了肝臟細(xì)胞成分的基因表達(dá)。
肝 臟在肝炎病毒、酒精及其中間代謝產(chǎn)物乙醛、血吸蟲卵、缺氧或免疫損傷等作用下，引起急性、慢性、炎癥壞死、激活單核-巨噬細(xì)胞系統(tǒng)產(chǎn)生各種細(xì)胞因子如血小 板源生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子、腫瘤壞死因子、IL-1等，作用于貯脂細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，促其分化增生并分泌、生成大量膠原纖維。各型膠原比例與分布發(fā)生變 化，Ⅰ/Ⅲ型膠原比值增加。
大量Ⅰ、Ⅳ型膠原沉積于Disse腔，使肝竇內(nèi)皮細(xì)胞間“窗”的數(shù)量 和大小縮減，甚至消失。形成肝竇“毛細(xì)血管化”，導(dǎo)致門脈壓力增高，同時(shí)妨礙肝細(xì)胞與肝竇間營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的交換，進(jìn) 一步加重肝細(xì)胞的損害。
增生的膠原纖維組織自匯管區(qū)-匯管區(qū)或匯管區(qū)-中央靜脈延伸擴(kuò)展，形成纖維間隔，不僅包繞再生肝結(jié)節(jié)，并將殘存的肝 小葉(一個(gè)或幾個(gè))重新分割，改變成為假小葉，形成肝硬化的典型形態(tài)變化。假小葉內(nèi)的肝細(xì)胞沒(méi)有正常的血循環(huán)供應(yīng)系統(tǒng)，在炎癥持續(xù)作用下，又可引起肝細(xì)胞 再壞死及膠原纖維增生。如此反復(fù)發(fā)展，假小葉形成越來(lái)越多，病變不斷加重，導(dǎo)致肝內(nèi)、外血循環(huán)障礙及肝能日益惡化。
