播散性血管內凝血疾病病因
一、發病原因
臨床各科多種疾病均可導致DIC。常見者為感染、腫瘤、病理產科、手術及創傷。
1.感染性疾病
由感染所誘發的DIC占總發病數的31%～43%。
(1)細菌感染：
革蘭陰性菌感染為DIC的最常見病因，如腦膜炎球菌、大腸埃希桿菌、銅綠假單胞菌等;某些嚴重革蘭陽性菌感染，如金黃色葡萄球菌敗血癥等亦可導致DIC。偶有彌散性結核病并發DIC之報道。
(2)病毒感染：
流行性出血熱，重癥肝炎等病毒性疾病，多種多發疹性病毒，如風疹病毒、麻疹病毒等。
(3)立克次體感染：
如斑疹傷寒、姜片蟲病等。
(4)原蟲感染：
如腦型瘧疾。
(5)螺旋體感染：
如鉤端螺旋體病。
(6)真菌感染：
如組織胞漿菌病。
2.惡性腫瘤
發病占DIC患者的24%～34%。常見者如各種類型的急性白血病、惡性淋巴瘤、前列腺癌、胰腺癌、肝癌、腎癌、肺癌、腦腫瘤、惡性血管內皮瘤、神經母細胞瘤、平滑肌肉瘤等。
3.病理產科
發病占DIC患者的4%～12%。常見如羊水栓塞、感染性流產、死胎滯留、重癥妊娠高血壓綜合征、子宮破裂、胎盤早剝、前置胎盤等。
4.手術及創傷
發病占DIC的1%～5%，亦有報道高達15%者。富含組織因子的器官如腦、前列腺、胰腺、子宮及胎盤等，可因手術及創傷等致其釋放而誘發DIC。大面積燒傷、嚴重擠壓傷、骨折及蛇咬傷亦有導致DIC的。
5.醫源性疾病
發病占DIC的4%～8%，其日趨升高的發病率已引起國內外學者的重視。醫源性DIC的發生常與下列因素有關：
(1)藥物：
多種解熱鎮痛藥、某些生物及酶制劑、纖維蛋白溶解抑制劑、皮質激素及少數抗生素等。
(2)手術及其他醫療操作：
某些大型手術及醫療操作可造成廣泛性組織缺血、缺氧及損傷，導致組織凝血因子的釋放、誘發DIC。
(3)腫瘤治療：
多種腫瘤細胞富含組織凝血因子類物質，在手術、放射及化學治療的過程中，隨著腫瘤細胞的破壞，此類物質可大量釋放，通過外源性途徑引起凝血反應，導致DIC的發生。
(4)不正常醫療過程：
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?、诟锾m陰性菌等污染性輸入。
?、勰承┲兴幖按罅糠堑葷B性液體所致的嚴重溶血反應等。
6.全身各系統疾病
發病約占DIC的15%。
(1)心血管系統：
惡性高血壓、肺源性心臟病、心肌梗死、主動脈瘤、巨大血管瘤、非感染性血栓性心內膜炎、發紺性先天性心臟病及高脂血癥等，其中肺心病并發DIC最為多見。
(2)呼吸系統：
克雷伯肺炎、呼吸窘迫綜合征、肺梗死及重癥肺功能不全等。
(3)消化系統：
膽系感染、細菌性腹膜炎、急性壞死性胰腺炎、急性出血性壞死性腸炎、急性肝功能不全、重癥肝硬化及假膜性腸炎等。
(4)造血系統：
急性白血病、溶血性貧血、暴發性紫癜、大量或陳舊血液輸注、血型不合的輸血及多種原因引起的高黏滯綜合征等。
(5)泌尿系統：
急進型腎炎、急性腎小管及皮質壞死、溶血尿毒癥綜合征等。
(6)內分泌系統：
糖尿病酮癥酸中毒及某些內分泌危象等。
(7)免疫性疾病：
系統性紅斑狼瘡、多發性動脈炎、急性脈管炎、脂膜炎等。
(8)其他：
一氧化碳中毒、中暑、脂肪栓塞、新生兒硬腫癥、巨大海綿狀血管瘤、器官移植后移植物抗宿主病(GVHD)、癲癇持續狀態及嚴重輸液反應等。
7.誘發因素
可誘導或促進DIC的發生、發展的因素主要有：
①單核巨噬系統功能受抑，見于重癥肝炎、脾切除、連續大劑量使用皮質激素等。
②纖溶系統活性降低，主要見于抗纖溶藥物使用不當或過量。
③妊娠等高凝狀態。
④可使DIC“啟動閾”下降的因素，如：缺氧、酸中毒、血流淤滯、脫水、休克等。
二、發病機制
DIC的發病機制甚為復雜，且可因基礎疾病不同而異?，F將其歸納如下：
1.外源凝血系統激活
在DIC的發病過程中，因子Ⅲ(組織因子)釋入血流，通過外源性凝血系統觸發凝血反應，導致微血栓形成，具有極其重要的作用。
除組織因子外，人體許多組織、細胞在損傷或破壞時亦可釋放組織因子類物質。它們進入血流后，具有組織因子同樣的活性和作用：
①多種腫瘤細胞。
②紅細胞，主要為紅細胞膜磷脂，即“紅細胞素”。
③白細胞，主要為其顆粒內容物。
一些進入血流的外源性物質，如某些蛇毒、昆蟲毒素、羊水、胎兒或死胎脫落、壞死及代謝產物等亦具有組織因子樣作用，在一定條件下，也是DIC的“始動”因素。
2.內源凝血途徑啟動
各種致病因素激活因子Ⅻ致內源性凝血系統激活，也是DIC發病機制中的重要一環。
可致因子Ⅻ激活的因素有：
①血管內皮損傷，如嚴重感染、缺血、缺氧、酸中毒、某些藥物及廣泛性血管自身疾病等。
②某些細菌、內毒素、病毒、凝血酶及某些藥物等，有直接激活因子Ⅻ作用。③近年研究表明，活化的血小板在高相對分子質量激肽原及激肽釋放酶存在的條件下，具有直接激活因子Ⅻ及Ⅺ作用。
④血漿中游離飽和脂肪酸、某些抗原抗體復合物及醫療操作中的器械內表面等亦可直接激活因子Ⅻ。
3.血小板活化，
促凝血反應 多種DIC致病因素可導致血小板損傷，使之在血管內皮處黏附、聚集及釋放一系列內容及代謝產物。這些物質在DIC的發病機制中具有重要作用：
①如上所述，活化血小板可直接激活因子Ⅻ，啟動內凝血系統。
②血小板活化后釋放之血小板因子Ⅲ是凝血第1、2階段中不可缺少的物質。它的出現可加速凝血過程。
③活化的血小板釋放的代謝產物如腺苷二磷酸、5-羥色胺、血栓烷A2等，具有誘導血小板聚集及強大收縮血管之作用，這將進一步加速DIC病理過程。在DIC過程中導致血小板活化的因素有：廣泛的血管內皮損傷;某些微生物及其代謝產物，如病毒、內毒素等直接損傷血小板;外源或DIC早期形成的內源性凝血酶具有激活血小板的作用。
上述病理變化將導致體內凝血酶形成。凝血酶為DIC發病機制中的關鍵因素。它一方面直接使纖維蛋白原轉化為纖維蛋白而形成血栓，同時通過對凝血因子及血小板等的強大正性反饋作用，進一步加速凝血過程，還可直接激活纖溶系統，加重凝血紊亂。
4.纖溶酶激活致凝血
-抗凝失調進一步加重 在DIC發病中，起主要作用者除凝血酶之外，另一關鍵性因素是纖溶酶。近年來學者已將兩者并列為DIC發病機制的關鍵性因素。
DIC過程中纖溶酶的激活因素如下：
①活化的因子Ⅻ通過激活纖溶酶原活化物使纖溶酶原轉化為纖溶酶。
②先期形成的凝血酶具有強大的促纖溶酶形成作用。
③許多外源及內源性物質，如某些細菌、病毒、內毒素、尿激酶、胸腔積液、腹水等，可直接促使纖溶酶原轉變為纖溶酶。
④血管內皮細胞富含組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)，在損傷或在纖維蛋白刺激下，可釋入血流激活纖溶酶原。
纖溶酶在DIC中的作用如下
：①降解纖維蛋白，清除血栓，但同時可引起遲發性出血。
②多種纖維蛋白降解產物可影響血管通透性及血小板功能，而加重出血。
③纖溶酶作為一種蛋白水解酶，可降解多種凝血因子。近年研究證明DIC患者的多種凝血因子減少，除血栓形成過程中的消耗之外，纖溶酶的降解可能也是一種重要原因。
5.微血栓形成
微血栓形成為DIC的基本病理變化，亦為DIC的特征性改變。微血栓的檢出率，各家報道差異極大。有人發現感染性疾病導致DIC者可達50%，亦有陽性率高達90%的報道。DIC者微血栓存在部位極為廣泛，多見于肺、腎、腦、肝、心、腎上腺、胃腸道及皮膚和黏膜等部位。
DIC微血栓的形態與其形成部位有關，可呈圓形、橢圓形、柱狀、條索狀、多角形等。在腎小球毛細血管中，則可呈不規則團塊或蜂窩狀及弧形條狀。普通蘇木精-伊紅染色為一種均質無結構噬紅色小體，常充滿整個微血管中。血栓較大時，其周圍或中央可有脂質溶解后形成的空泡，可有中性粒細胞等居于其中。血栓外周有時可見血小板沉著。血栓如以纖維素等特殊染色，則呈深藍色均質狀或薄霧狀小體，形態等與蘇木精-伊紅染色者相似。電鏡研究表明，不同部位微血栓的超微結構可有差異。微血栓在電鏡下為邊界清楚的團塊，但無明確界膜。高倍放大時，可見微血栓由(50～60)nm × 10nm的微粒子組成，間或出現22nm橫紋狀結構的纖維蛋白細束與血栓表面部位結合或覆蓋于其上。DIC的腎小球超微結構則顯示毛細血管內皮細胞腫脹、增生、管腔內被血小板、纖維蛋白或類纖維蛋白團塊所堵塞，間有白細胞散布其間或密集成團。由羊水栓塞所引起的DIC，除微血栓外，在肺毛細血管內尚可發現羊水栓、羊水結晶及羊水內脫落細胞等成分。
DIC微血栓按其組成成分，可分成不同種類：
①纖維蛋白血栓，為DIC微血栓的最主要組成部分。近來有人將纖維蛋白血栓分成管腔內無細胞反應型、管腔內伴細胞反應型、內皮外無纖維細胞反應型以及內皮外伴纖維細胞反應型等。
②血小板血栓，為DIC早期血栓。主要由血小板聚集而成，由于血小板可以解聚而呈不穩定狀態，因而在活性組織檢查或尸檢中較少發現。
③血小板-纖維蛋白血栓，以纖維蛋白為核心，其中或外周有血小板沉積，此種血栓在DIC中亦較常見。
④血小板-纖維蛋白-紅細胞血栓，亦稱混合血栓，多見于較大血管內，除血小板沉積及纖維蛋白凝塊形成外，可混有紅細胞。紅細胞多被纖維蛋白分割包繞而散在，可有溶解而致含鐵血黃素沉著，這種血栓在DIC中不多見。伴隨微血管栓塞而出現的繼發性病理變化有：血栓遠端血管痙攣，間質水腫，灶狀出血及缺血性壞死。因此，在有微血栓形成的臟器，可出現相應的一過性功能損害，甚至不可逆性的功能衰竭。
6.凝血功能異常
凝血功能異常是DIC最常見的病理生理變化，其檢出率可高達90%～100%，其凝血演變過程如下：
(1)初發性高凝期：
此為DIC的早期改變。實驗室檢查凝血時間可明顯縮短，凝血酶原時間縮短，其他凝血因子水平及活性正常或增高。
(2)消耗性低凝期：
在高凝期過程進行的同時，由于高凝期的消耗及纖溶酶對凝血因子的降解，血液凝固性降低。實驗室檢查可發現凝血時間顯著延長。血小板及多種凝血因子水平低下甚至不能測出。此期在DIC中持續時間較長，常構成DIC的主要臨床特點及實驗室檢測異常。
(3)繼發性纖溶亢進期：
隨著血管內血栓形成，大量血小板及凝血因子的消耗及代償性抗凝增強，凝血過程漸趨減弱，纖溶過程則逐漸加強，且成為DIC病理過程中的主要矛盾，凝血時間顯著延長，血塊溶解、優球蛋白溶解及纖溶酶原測定等試驗顯示纖維蛋白溶解亢進。
(4)微循環障礙：
微循環障礙為DIC中最常見的病理生理變化之一。其發生直接原因是廣泛毛細血管微血栓形成，但還可能與下列因素有關：
①DIC廣泛出血導致血容量減少。
②肺、肝、腸系統等部位廣泛性栓塞而致肺動脈及門靜脈壓力升高，回心血量減少。
③激肽系統激活，引起全身性血管擴張，血壓下降。
④纖維蛋白降解產物引起血管滲透性增高，血漿外滲，血容量進一步下降。
⑤纖維蛋白溶解活性增強，纖維蛋白肽A、肽B增加，使血管收縮，致組織灌注進一步減少。
⑥心肌內廣泛血栓形成，心肌細胞腫脹變性，甚至壞死、斷裂，心功能不全，導致搏出量減少。
⑦原發病對循環系統的損害作用等。
DIC微循環障礙可導致以下不良后果：
①加重組織缺血、缺氧，引起代謝性酸中毒及其他代謝產物聚集。
②毛細血管括約肌開始反射性痙攣，繼之松弛擴張，更多毛細血管開放，血流愈趨緩慢、淤滯。
③組織、器官因栓塞、微循環障礙等原因，血流灌注進一步減少，并呈中毒性損害，造成一過性或持久性功能障礙。
④由于毛細血管痙攣，血管內血栓形成及缺氧引起紅細胞脆性增加，導致微血管病性溶血的發生。此種現象在毛細血管鏡，特別是在掃描電鏡下已得到了證實。
