一、發病原因
本病病因目前尚不十分清楚，一般認為是中胚層細胞發育不全致膠原蛋白轉錄和翻譯過程缺陷或翻譯后各種酶缺陷使其合成障礙而引起。
二、發病機制
本病發病機制目前還不十分清楚。多有家族史，發病多符合常染色體顯性遺傳或常染色體隱性遺傳，部分符合X連鎖隱性遺傳。
近年來，由于分子生物學及蛋白化學的發展，細胞外基質蛋白的主要成分及相應的多種基因突變已被確定。新技術的應用，如用轉基因動物模型觀察基質基因產物的基本功能，包括轉錄因子、生長因子、分化因子和細胞因子等，使發病機制的研究更加深人。目前的難點是認識特殊基因突變與臨床表現型的關系，突變的病理機制等以便制定合理的臨床治療策略。
1.膠原生物合成的分子調控與臨床疾病
(1)膠原的結構與功能：
膠原保持某些器官正常的結構及功能，如眼、心肌、心瓣膜、骨骼肌、韌帶、肌腱、腎、關節、軟骨等。原膠原由3條多肽鏈(alpha鏈)組成，其氨基酸順序為GLY-X-Y，GLY為甘氨酸，占1/3，X多為脯氨酸，Y常為羥脯氨酸占1/4，3條鏈之間由氫鍵相連成3螺旋，在兩端有N及C末端前肽。目前已確認的膠原分19型，編碼30個基因，分布于12條染色體上。由于轉錄不同的基因剪切片段，或用不同的引物轉錄的不同RNA，使蛋白的排序多樣化。膠原蛋白被小膠原(minor collagen)或非膠原蛋白調控，原始蛋白被特殊的或小膠原修飾，組裝成適應一些特殊需要的結締組織，如抗牽拉、抗壓力及屏障作用。細胞外基質蛋白(ECP)合成缺陷導致相關疾病。
(2)結締組織的功能：
①Ⅰ型膠原家族的作用：
Ⅰ型膠原家族的作用是保持皮膚，肌腱，韌帶的張力。在Ⅰ型膠原纖維內有小量Ⅴ型膠原;Ⅶ型膠原分布在纖維束的表面，Ⅵ型分布在基質內，有助于間質膠原的固定。這些組織與非膠原蛋白之間的相互作用形成膠原家族結構的多樣性。基質的蛋白多糖中的核心蛋白聚糖(decorin)附著于膠原，功能是固定變形的生長因子-β分子到纖維表面。非膠原基質蛋白如磷酸蛋白及骨鈣素(osteocalcin)使骨堅固。Ⅲ型膠原蛋白是內臟平滑肌細胞的結締組織。Ⅰ型膠原與彈力組織的相互作用可約束血管壁。
②抵抗壓力作用：
Ⅱ型膠原是軟骨的主要組成部分。其纖維由Ⅺ膠原及Ⅸ型膠原調控。特殊的軟骨組織如肥大軟骨細胞，由Ⅹ型膠原產生;Ⅵ型膠原分布在軟骨，使之與周圍結構固定，Ⅱ型膠原分布于關節面、鼻、耳、眼玻璃體。
③各型細胞間的屏障及相互溝通作用：
結締組織的另一功能是維持各型細胞間的屏障機制及相互溝通。此功能主要靠基底膜的濾過作用，基底膜主要由Ⅳ型膠原組成。Ⅶ型膠原的功能是將基底膜固定在臨近組織。Ⅷ型膠原主要出現在血管，神經組織。這3種膠原保證多種組織如角膜、血管內皮、腎小球的基底膜等的功能正常。
新分類的膠原分子如ⅩⅤ及ⅩⅦ型膠原可能有細胞與細胞外環境之間通道的作用。細胞外基質可通過細胞膜受體接受信號，合成所需要的成分，以適應組織生長及修復。
(3)膠原生物合成與臨床疾病：
由Ⅰ型膠原合成途徑缺陷導致的疾病的研究成為所有原纖維膠原突變的例證，有助于對更復雜的突變進行更深入的研究。由于膠原基因突變，或由于介導翻譯后的膠原蛋白及細胞外基質代謝的酶缺陷所致的疾病有多種，如成骨不全(osteogenesis imperfacta)、軟骨發育不全(achondroplasia)、埃萊爾-當洛綜合征(Ehlers-Danlos syndrome)、X-連鎖.Alport綜合征(Alports syndrome)、大皰性表皮裂解(epidermolysis bullosa)等。
(4)膠原合成：
①膠原基因在不同細胞中的多種表達：
Ⅰ型膠原基因大而復雜，分布于50或51個內含子范圍。膠原基因的表達水平取決于其所含的對轉錄因子有不同反應的DNA原件(element)上的啟動子(promotor)。這些原件定位于基因編碼區的遠端(5上游)及內含子序列內。主要在骨組織表達的DNA原件與在肌腱，血管平滑肌，皮膚的不同，說明一個單個基因在不同細胞中的多種表達。
②轉錄：
原始膠原信使RNA(mRNA)的轉錄是含內含子，外顯子基因的完全復制。Ⅰ型膠原的雜合二聚體(heterodimer)[α1(Ⅰ)]2α2(Ⅰ)，從每個基因成倍轉錄。轉錄后的核mRNA進入加工程序，移出內含子。因為內含子序列會改變RNA閱讀框架或使不適合的氨基酸進入編碼蛋白以及使一些異常產物保留在細胞核內并被降解，使正常的mRNA產物減少，故內含子必須移出。此過程是在內含子，外顯子交接點出現識別序列(為一組小的核RNA(nuclear RNAS))，經剪切，將全部內含子序列移出，使相鄰外顯子連接。mRNA到達粗內質網后膠原被翻譯成多肽α(alpha)鏈。mRNA原始序列的異常，如終止密碼的1個堿基改變，或閱讀框架的移位都會使蛋白產物減少。
③加工及鏈裝配：
膠原mRNA被加工，某些脯氨酸殘基羥化、賴氨酸羥化、糖基化形成胞質mRNA。羥化的脯氨酸殘基使膠原三螺旋在生理溫度條件下更穩定。脯氨酸羥化酶已被克隆，其活性與膠原合成的速度平行，賴氨酸的羥化使骨組織形成穩定的中間鏈及交叉連鎖(cross-links)。基因突變可導致的過量賴氨酸羥化會影響三螺旋形成。
④胞質mRNA從多肽C端向N端自我裝配成三螺旋
形成細胞內前膠原。并分泌到細胞外，此過程在高爾基體進行
在細胞外，C及N端的多肽從裝配好的細胞內前膠原(intracellular procollagen)移出，形成細胞外膠原(extracellular collagen)。所有膠原α鏈C端都有一高度保守區，對鏈裝配非常重要。此區分子突變會使異常鏈進入三螺旋，導致膠原形成減少。GLY-X-Y三體的第1位的甘氨酸殘基其功能是使多肽鏈保持緊的結構，如發生點突變可導致的甘氨酸替換，影響三螺旋形成，裝配慢，分泌差，對組織蛋白酶敏感，影響正常功能。
⑤微纖維(microfibril)形成及交叉連鎖，形成成熟的膠原：
形成成熟的膠原纖維的最后步驟是個體分子進入膠原多聚體，隨后，分子間交叉連鎖使分子內穩定，此過程由賴氨酸氧化酶啟動，由三螺旋外露區的信息指導，最后形成不溶性的膠原(insoluble collagen)。微纖維的正常排列對賴氨酸氧化酶啟動交叉連鎖至關重要。突變導致的微纖維排列紊亂，使膠原交叉連鎖發生缺陷，會弱化結締組織。阻斷交叉連鎖的形成的物質如青霉胺會增加組織脆性致骨彎曲，動脈瘤等。賴氨酸氧化酶基因已克隆，定位在5號染色體。交叉連鎖的形成的遺傳缺陷尚無報道。放射免疫法測定這些前肽，對估價一些疾病的膠原合成率，對激素治療的反應有臨床價值。
2.Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅷ、Ⅺ型為常見染色體顯性遺傳
臨床研究證明，膠原蛋白Ⅰ的α-1和α-2基因定位于7號染色體。Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型膠原蛋白即問質膠原蛋白，由基因組合顯示，沿著三螺旋區域的進化保守位置有大量相對小的外顯子，使其Ⅰ型膠原的可溶性增加，超微結構示膠原纖維直徑增加，交聯異常。前膠原肽酶缺損，可能是因膠原的一級結構異常或代謝異常所引起。常染色體隱性遺傳者，其皮膚或大動脈等組織中無Ⅲ型膠原，即使在成纖維細胞培養時也無Ⅲ型膠原合成，因此認為可能是由于與Ⅲ型膠原相關基因異常所引起。1990年Zafarullah等證實了在三螺旋531位氨基酸密碼子GCT(丙)→ACT(蘇)的改變，其丙氨酸等位基因的頻率為0.68。Ⅲ型膠原同Ⅰ型膠原一樣幾乎遍布全身，尤其是動脈中層、大動脈內膜和肺泡隔等間質處，主要由Ⅲ型膠原構成。根據其分布部位分析，Ⅲ型膠原可能與某些組織彈性的穩定性有關。另外，對纖維形成起作用的Ⅰ型膠原也有很大影響。因此，Ⅲ型膠原缺損可出現因血管和各種臟器強度減弱而引起的各種臨床癥第Ⅳ型通常為常染色體顯性遺傳，但也有常染色體隱性遺傳或性連鎖隱性遺傳。本型膠原蛋白基因定位于164q21～q31。1988年Superti-Furga等證明成纖維合成了正常大小的和縮短的Ⅲ型膠原鏈，在三螺旋區域內，其基因和中部有一大的缺失即編碼區外顯子16缺失。1991年RichARDS等發現纈氨酸替換甘氨酸910的G→T突變。1992年Kontusaari等發現COL3-AⅠ基因的單個堿基替換，將1018位的甘氨酸密碼子轉變成天冬氨酸密碼子，由于甘氨酸的突變，使其皮膚成纖維細胞分泌到介質中的Ⅲ型膠原蛋白量顯著降低。在有些病例其成纖維細胞可以合成Ⅲ型膠原前質，但其全部膠原前質向細胞外的分泌障礙。
第Ⅴ型為性連鎖隱性遺傳，Ⅴ型膠原蛋白基因定位于2q24.3～q31。本型膠原蛋白有3個鏈的變異體，它有特異性細胞周圍的分布，通常位于基底膜和間質之間，可能有助于大直徑纖維的定向。在真皮成纖維細胞培養合成的膠原易溶，同時在細胞與培養液中的賴氨酰氧化酶活性降低。此種酶與膠原及彈性蛋白的交聯形成有關，故此酶缺乏可使正常膠原纖維交聯形成受抑制，導致膠原纖維形成障礙。
第Ⅵ型為常染色體隱性遺傳，本型膠原蛋白基因定位于2q27.3。病人皮中羥賴氨酸殘基減少，尿中羥賴氨酸排泄亦減少。另外，成纖維細胞培養時，賴氨酸羥化酶活性降低。羥賴氨酸對Ⅰ型膠原的交聯形成有特別重要的作用，它的缺損可致富有Ⅰ型膠原的皮膚膠原缺乏交聯，從而減弱皮膚彈性的穩定性，引起各種臨床癥狀。該亞型主要因Ⅰ型膠原酶缺損所引起。
第Ⅶ型多為常染色體隱性遺傳，本型膠原蛋白基因定位于3p21.3。Ⅶ型膠原蛋白有1個三螺旋區域，它較Ⅰ型蛋白的三螺旋區長一半，并以二硫鍵穩定的二聚體分布于基底層之下的真皮-表皮基底膜區，造成膠原前質異常堆積于皮膚等結締組織中，使正常膠原成熟發生障礙。Ryynanen等1992年證實Ⅶ型膠原蛋白在真皮-上皮基底膜區表達，在人類皮膚發育過程中可能是該型膠原蛋白的主要細胞來源。Ⅶ型膠原蛋白僅局限于分層的鱗狀上皮之下的基底膜區。在該皮膚基底膜區內，本型膠原蛋白位于上部乳頭真皮的致密層和亞致密層區域內。免疫定位證實本型膠原蛋白是錨定纖維的主要膠原組成成分。在對真皮氨基酸進行分析證明，其胱氨酸顯著增加，甘氨酸、羥脯氨酸減少，非膠原成分增加，患者成纖維細胞的氨基端膠原前質肽酶活性明顯下降，表明該酶缺損可使膠原前質合成過多而引起相應的臨床癥狀。
第Ⅷ型為常染色體顯性遺傳，本型膠原蛋白基因定位于在3q12～q13.1。在膠原蛋白中，該型膠原蛋白因其組織分布和生物合成性質而可能是獨特的。Ⅷ型膠原蛋白-N-原肽酶裂解位點和正常時參與膠原纖維內共價分子間交聯的一個賴氨酸殘基的丟失，致使在內皮細胞基底膜的主要成分減少。
第Ⅸ型、Ⅹ型為常染色體隱性遺傳，前者膠原蛋白基因定位于6q12～q14，后者則定位于6q21～q22.3。Ⅸ型膠原蛋白含有半胱氨酸殘基的短非膠原肽，為軟骨特異性膠原蛋白。Ⅹ型是軟骨的一短鏈次要膠原蛋白，在長骨的生長和發育期間，軟骨細胞依次經過增殖期、肥大期和變性期，形成了軟骨發育不良和軟骨性的其他疾病，大部分可有血小板功能的改變。
此外，由于膠原蛋白亞型的不斷出現，其新的分型和基因定位也相繼被標明，如Ⅻ型膠原蛋白基因定位于6q12～q24;ⅩⅤ型膠原蛋白基因定位于9q21～q22;ⅩⅥ型膠原蛋白基因定位于1q34～q13;ⅩⅦ型膠原蛋白基因定位于6號染色體，Ⅷ型膠原蛋白基因定位于21a22.3。通過連鎖分析，膠原蛋白的三核苷酸結構重復序列不穩定，有可能導致諸如無法解釋的膠原性疾病或可疑性膠原病。
3.病理
利用組織學、組織化學和電鏡檢查患者皮膚及其他器官的彈力纖維，We-schler發現膠原纖維量減少，彈力纖維減少。Gulkumen觀察病人的皮膚膠原束排列紊亂，其大小也有改變，而且彈力纖維交織網增多。
血管病變嚴重的病例，可見有動脈彈力纖維破裂成碎片及黏液性水腫性退行性變。總之，不同報道者報道的病理改變亦不相同。
