一、發病原因

　　對于Graves病，雖然經過近幾十年的不斷探討，包括臨床及實驗研究，但對其發生仍未能得到肯定的解釋，但已有一些較清晰的解釋。

　　1.遺傳因素

遺傳因素是多數人承認的病因，說明Graves病與遺傳基因有密切的關系的例子，是在一個家族中常可見到先后發病的病例，且多為女性，大約有15%的病人有明顯的遺傳因素，Graves病人的親屬約有一半血中存在甲狀腺自身抗體，甲亢的發生與人白細胞抗原(HLAⅡ類抗原)顯著相關，其檢出率因人種的不同而不同，我國人與HLA-H46明顯相關，除了HLA基因外，還有非HLA基因。

　　2.精神創傷

各種原因導致的精神過度興奮，或過度憂郁，均可導致甲狀腺激素的過度分泌，機制可能是高度應激時，腎上腺皮質激素的分泌急劇升高，從而改變抑制性T淋巴細胞(Ts)或輔助性T淋巴細胞(Th)的功能，增強了免疫反應。

　　3.免疫系統異常

T淋巴細胞對甲狀腺內的抗原發生致敏反應，刺激B淋巴細胞，合成針對這些抗原的抗體，T細胞在甲亢中起重要作用，正常人周圍血淋巴細胞中T細胞平均占63.6%，而未治療過的Graves病人的T細胞為93.1%，Graves病者的T細胞較正常人顯著增高，用抗甲狀腺藥物治療使甲亢緩解后，T細胞的比例可恢復正常，未緩解者則仍與未治療者相似，血中促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)是人類特有的抗體，僅在自身免疫性甲狀腺疾病的病人中查出，被認為是引起Graves病的主要的和直接的原因。

　　二、發病機制

　　 ?1.發病機制

Volpe提出Graves病的發病機制為：Graves病者具有HLA相關的遺傳因素所引起的Ts功能特異缺陷，環境因素，感染，藥物，創傷或其他應激反應等，也可誘發Ts的功能減低，數目減少，加重器官特異性T細胞的缺乏，從而減少了針對甲狀腺的Th的抑制，特異的Th在有單核細胞及特異抗原存在的情況下，產生IFN-γ，刺激特異性B淋巴細胞活化而產生甲狀腺刺激性抗體(TSAb)，TSAb與TSH相似，刺激TSH受體，使甲狀腺激素的產生增加，增強甲狀腺抗原的表達，干擾素-γ(IFN-γ)在甲狀腺細胞表面引起HLA-DR抗原的表達，此種效應可被TSAb及TSH增強，甲狀腺細胞變為表面抗原細胞是由于這種特異Th的刺激及不斷作用，目前較為公認的發病機制如。

　　近年的研究證明，Graves病的發生發展是TRAb等刺激性抗體對甲狀腺刺激的結果，TRAb可直接作用于甲狀腺細胞上的TSH受體，激化cAMP途徑，使甲狀腺細胞增生，激活甲狀腺細胞代謝，合成甲狀腺激素增加，這種自身抗體在Graves病者血清中的陽性率達83%～100%，在未治療的Graves病者中，TRAb的陽性率可高達88.2%，這些抗體只在自身免疫性甲狀腺疾病(AITD)病人血中檢出，非AITD病人，如單純甲狀腺腫，甲狀腺瘤等，血中不能檢測到TRAb，或僅能檢測到很低濃度的TRAb。

　　2.病理學

　　(1)大體形態：

肉眼見甲狀腺通常是左右對稱的彌漫性腫大，重量從50～200g不等，甲狀腺的表面輕度凹凸不平，血管明顯易見，甲狀腺呈略帶光澤的紅色，切面分葉狀表現明顯，缺乏膠質的光澤，呈暗紅色肉樣，另外由于淋巴濾泡的形成切面有時呈斑點狀。

　　(2)組織形態：

濾泡上皮的過度增生是Graves病的基本圖像，有大小不等的濾泡組成的小葉結構，但形狀仍然保持，未經治療的病例中含小型濾泡，內腔縮小且膠質減少，有膠質的濾泡中可在濾泡上皮的近旁見到被稱為scalloping的空泡，這種scalloping實際上是人工現象，另外，過度增生上皮常常排列成乳頭狀或鋸齒狀結構，細胞為高柱狀，胞漿淡染，有時可見散在的多倍體化大型細胞核，間質多呈輕度纖維化并伴有淋巴細胞浸潤和樹突狀細胞增加，也可見到淋巴濾泡的形成，淋巴濾泡主要是B細胞，其周圍是T淋巴細胞，淋巴細胞浸潤較強的病例也可出現類似于橋本甲狀腺炎的濾泡破壞和濾泡上皮嗜酸性變等改變，明顯類似于橋本甲狀腺炎病理變化的病例也可稱為橋本氏中毒癥，將來很有可能發展成甲狀腺機能低下，此外，還可見到伴有砂粒體的病例，Graves病的組織學變化并非單一性，不同的病例甚至同一病例不同的部位形態變化呈多樣性。

　　Graves病的組織學圖像可以分為幾種類型：

　　①不含膠質的濾泡彌漫性存在型;

　　②不含膠質的濾泡局限性存在型;

　　③多數濾泡含有膠質，濾泡上皮呈明顯的乳頭狀突起;

　　④類似于正常甲狀腺組織型，作為合并病變，2%～9%的Graves病可見到腺瘤，乳頭狀癌或濾泡癌等腫瘤性病變，乳頭狀癌中以微小癌居多。

　　Graves病的病理組織學改變會因治療方法和治療階段的不同而出現多種多樣的變化，使用丙基氧嘧啶或甲巰咪唑等抗甲狀腺藥物后，可以促進TSH分泌，可見到過度增生的濾泡和富含膠質的擴張狀的濾泡，使用無機碘后，濾泡上皮體積變小，過度增生的變化減少，并且由于甲狀腺球蛋白的分泌被抑制而引起膠質濃縮，使用大量放射性碘后可引起甲狀腺破壞，作為破壞后的反應，濾泡上皮出現嗜酸性變，細胞核出現多倍體化，并出現間質纖維化，另外，β受體阻斷藥因與甲狀腺素的生成和分泌無直接關系，所以對甲狀腺的形態影響不大，甲狀腺部分切除后再發的病例中結節性變化比增殖性變化多見。

　　細胞學檢查，可發現鋪路石樣的細胞團，有時可見小濾泡結構，細胞核漿均大型化，核為卵圓形偏在性，細胞漿內可見邊緣空泡，以小型濾泡為主體的病例往往含膠質較少，有的病例背景中可出現大量的淋巴細胞，沒有治療效果的病例其細胞邊緣空泡多見，有治療效果的病例細胞邊緣空泡不明顯。

　　(3)免疫組織化學：

免疫組織化學染色發現，由于甲狀腺功能亢進，甲狀腺球蛋白，T3，T4等甲狀腺特異性蛋白質在濾泡內和上皮中多為強陽性染色，此外，濾泡上皮中HLA-DR和CD45陽性，間質中CD4陽性的T淋巴細胞增加。

　　電子顯微鏡檢查可見細胞質內線粒體，內質網和高爾基體等細胞器增加，細胞濾泡面微絨毛發達，這些所見均顯示濾泡上皮機能亢進，另外，還可見到基底膜內有電子密度高的免疫復合體樣沉著物。

　　(4)甲狀腺外的臟器變化：

Graves病眼癥是由于肌肉和結締組織內的水腫，炎細胞浸潤或脂肪組織增加而使眼球后部組織的體積增加而引起的，眼眶內肌肉和結締組織中玻璃酸和硫酸軟骨素沉積增加，水腫是由于纖維母細胞產生的氨基葡聚糖的親水性造成的，組織學上眼眶內的肌肉腫脹，橫紋消失，淋巴細胞浸潤，局部黏液水腫的皮膚可見到向真皮浸潤的淋巴細胞，黏多糖沉積。

　　3.病理生理

甲狀腺激素分泌過多的病理生理作用是多方面的，但其作用原理尚未完全闡明，以往認為過量的甲狀腺激素作用于線粒體，對氧化磷酸化過程具有拆耦聯的作用，以致氧化過程所產生的自由能，不能以ATP的形式貯存而消耗殆盡，故氧化率增加而能源供應不足，從而引起臨床癥狀，近年發現，在甲亢患者中并無拆耦聯的證據，相反，甲狀腺激素可促進磷酸化，主要通過刺激細胞膜的Na -K -ATP酶(即Na - K泵)，后者在維持細胞內外Na -K 梯度的過程中，需要大量能量以促進Na 的主動轉移，以致ATP水解增多，從而促進線粒體氧化磷酸化反應，結果氧耗和產熱均增加，甲狀腺激素的作用雖是多方面的，但主要在于促進蛋白質的合成，促進產熱作用，以及與兒茶酚胺具有相互促進作用，從而影響各種代謝和臟器的功能，如甲狀腺激素增加基礎代謝率，加速多種營養物質的消耗，肌肉也易消耗，甲狀腺激素和兒茶酚胺的協同作用加強后者在神經，心血管和胃腸道等臟器的興奮和刺激，此外，甲狀腺激素對肝臟，心肌和腸道也有直接刺激作用，非浸潤性突眼可能由交感神經興奮性增高所致，浸潤性突眼則原因不明，可能和自身免疫有關(甲狀腺球蛋白-抗甲狀腺球蛋白免疫復合物和球外肌肉結合后，引起肌肉病變)，球后組織淋巴細胞浸潤，以及血中存在突眼抗體為這一說法的有力佐證。