一、發病原因

　　腦膜炎球菌為奈瑟菌屬之一。革蘭陰性，腎形，直徑約0.6～0.8μm，多成對排列，其鄰近，面扁平，有時四個相連。新鮮分離菌株有多糖莢膜。在電鏡下，本菌有外膜，厚約8nm。外膜與胞質膜之間為黏肽層，或稱周質間隙，厚約6nm。該菌僅存在于人體，可從帶菌者鼻咽部及患者的血液、腦脊液、皮膚瘀點中檢出。在腦脊液涂片時病菌在中性粒細胞內外均可見到。該菌專性需氧，對培養基要求較高，通常用血液瓊脂或巧克力瓊脂作分離，在5%～10%二氧化碳，濃度下生長較好。最適宜溫度為35～37℃，超過41℃或低于30℃均不能生長。18～24h后菌落呈無色半透明、光滑濕潤、有光澤的露滴狀圓形隆起。病菌能形成自溶酶，如不及時轉種，可于數天內死亡。對寒冷及干燥亦極為敏感，在體外極易死亡，故采集標本后必須立即送檢接種。對一般消毒劑極為敏感。糖發酵反應是鑒定奈瑟菌屬種別的重要方法。腦膜炎球菌發酵葡萄糖、麥芽糖，但不發酵乳糖、果糖和蔗糖，可和奈瑟菌屬中的淋球菌、乳糖發酵奈瑟菌等相鑒別。本菌的莢膜多糖是分群的依據。目前將本菌分為A，B，C，D，X，Y，Z，29E，W135，H，I，K，L，13個菌群。此外，尚有部分菌株不能被上述菌群抗血清所凝集，稱之為未定群，在帶菌者分離的腦膜炎球菌中占20%～50%，一般無致病力。B群和C群尚可按菌體外膜的蛋白質抗原分型，引起臨床發病者多數為2型和15型。不論B群或C群，其型抗原在化學和血清學方面是相同的。近年來有聯合采用七種胞質酶的多位點凝膠電泳(multi locus electrophoresis，MLEE)和兩種外膜蛋白質的聚丙烯凝膠電泳的方法分析A群腦膜炎球菌的克隆型。在此基礎上發展的多位點測序分型(Multilocus sequence typing，MLST)方法具有分辨率高、重復性好、可在網站上比較全球不同實驗室的數據(http：www.mlst.net)等優點，成為Nm分型的黃金標準。該方法特別適用于流行病學調查，研究不同流行株的遺傳學衍變。Pierre用MLST研究發現1988～1999年在非洲流行的A群4型和P1-9亞型，實際上是ST-5和ST-7兩個序列型。

　　二、發病機制

　 　1.發病機制

病原菌自鼻咽部侵入人體，如人體健康或有免疫力，則可迅速將病原菌消滅，或成為帶菌狀態。一般估計1000～5000人次感染可產生一次臨床感染。免疫力不強，主要是體內缺乏特異性殺菌抗體，是引起臨床發病的主要因素。細菌的毒力亦是一個重要因素。腦膜炎奈瑟菌主要的毒力因子有莢膜、菌毛和內毒素。莢膜能抗吞噬作用，菌毛可黏附至咽部黏膜上皮細胞表面，利于進一步侵入。病菌侵入機體繁殖后，因自溶或死亡而釋放出內毒素。內毒素作用于小血管和毛細血管，引起壞死、出血，故出現皮膚瘀斑和微循環障礙。嚴重敗血癥時，因大量內毒素釋放可造成：DIC及中毒性休克。A，B，C群的致病力就較其他各群為強。B和C群中的2型和15型亦較其他各型易于致病。研究表明，先天性或獲得性IgM缺乏或減少，補體C5～C8的單個先天性缺乏均是引起臨床發病，甚至是反復發作或暴發型的原因。由于其他疾病，如系統性紅斑狼瘡、多發性骨髓瘤、腎炎和后期肝病時補體減少，腦膜球菌發病亦有所增多。備解素的先天性缺乏亦可導致暴發型流腦。但這些因素僅在個別病例的發病中起作用。此外，特異性IgA的異常增多可以和大量病原菌抗原結合，由于IgA不能激活補體系統，故對IgM的補體介導溶解殺菌作用起了阻滯抗體的作用，亦可能是引起臨床發病的一個因素。上呼吸道病毒性感染時亦易于發病。臨床所見的腦膜炎實際上同時有敗血癥存在，故其他臟器亦偶可發生遷徙性化膿性病灶，如心內膜炎、心包炎、化膿性關節炎等。此外，腦膜炎球菌可由呼吸道侵入而引起原發性肺炎，尤其是Y群。有報道88例Y群腦膜炎球菌中，68例表現為肺炎而無敗血癥和腦膜炎的表現，由經氣管吸引的分泌物培養證實。迅速發展的暴發型腦膜炎球菌敗血癥，即曾稱為華-弗綜合征(Waterhouse-Friderichsen syndrome)者，曾認為是由于雙側腎上腺皮質出血和壞死，引起急性腎上腺皮質功能衰竭。現已證明，腎上腺皮質功能多數并未衰竭，在發病機制中并不起主要作用，因為：①暴發型腦膜炎球菌敗血癥患者在腎上腺皮質無出血時亦時有發生;②血清皮質醇的水平通常顯著升高而并非減低;③暴發型腦膜炎球菌敗血癥患者恢復后不會發生艾迪生(Addison)病。某些敗血癥患者之所以出現暴發休克型，是由于腦膜炎球菌的脂多糖內毒素可以引起全身性施瓦茨曼反應(Shwartzman reaction)，激活補體系統，并發生微循環障礙和內毒素性休克。血清的腫瘤壞死因子水平亦增高，其程度與病情嚴重程度成正比。內毒素在引起皮膚瘀點、瘀斑方面較革蘭陰性桿菌強5～10倍，認為是局部施瓦茨曼反應所致。此外，腦膜炎球菌內毒素較其他內毒素更易激活凝血系統，因此在暴發休克型流腦早期即可出現彌散性血管內凝血(DIC)，從而加重紫癜、出血和休克。暴發腦膜腦炎型的發生和發展亦和內毒素有關。動物實驗證明，腦室內注射腦膜炎球菌內毒素可以引起腦膜腦炎綜合征。第三型變態反應可能在發病機制中起某些作用，如在受損的血管壁內可以見到免疫球蛋白、補體及腦膜炎球菌抗原的沉積;本病的并發癥如關節炎和心包炎等偶可于敗血癥治愈后發作而穿刺培養液陰性，但可發現含有特異抗原的免疫復合物。

　　2.病理

在敗血癥期，主要病變為血管內皮損害，血管壁有炎癥、壞死和血栓形成，同時有血管周圍出血。出現皮膚、皮下組織、黏膜和漿膜等局灶性出血。暴發休克型解剖所見為皮膚血管內皮細胞內及腔內均可發現大量革蘭陰性雙球菌。皮膚及內臟血管損害更為嚴重和廣泛，有內皮細胞壞死和脫落，血管腔內有纖維蛋白-白細胞-血小板血栓。皮膚、肺、心、胃腸道和腎上腺均有廣泛出血。心肌炎和肺小膿腫亦頗為常見。心肌炎的存在和休克的產生有一定因果關系。腦膜炎期的病變以軟腦膜為主。早期有充血，少量漿液性滲出及局灶性小出血點。后期則有大量纖維蛋白、中性粒細胞及細菌出現。病變主要在顱底和大腦兩半球表面。由于顱底膿液粘連壓迫，以及化膿性病變的直接侵襲，可引起視神經、外展及動眼神經、面神經、聽神經等腦神經損害，甚至為永久性。腦組織表層有退行性變。此外，炎癥可沿著血管侵入腦組織，引起充血、水腫、局灶性中性粒細胞浸潤及出血。在暴發腦膜腦炎型病例中，病變以腦組織為主，有明顯充血和水腫，顱內壓明顯增高。水腫的腦組織向顱內的裂孔(枕骨大孔和天幕裂孔)突出，可形成腦疝。少數慢性患者由于腦室孔阻塞和腦脊液循環障礙而發生腦積水。