一、發病原因
有關PD的病因迄今尚不明了，既往的研究表明可能與諸多因素有關。目前提出幾種假說均有一定證據，但又有許多不同之處。有學者指出可能是“多因一果”，如個體易感性與環境因素相互作用，在年齡老化的基礎上，加之環境毒素的影響等。近年來，隨著科學技術的高速發展，基礎理論的研究水平不斷提高，對進一步闡明PD的發病機制有很大裨益，目前最流行的有：年齡老化、遺傳因素、環境毒物、感染、氧化應激及自由基形成等等。分述如下：
1.年齡老化
最常見原因之一，PD的患病率隨年齡增長而變化，據估計40歲為0.35%，至60歲為1%，至85歲為2%，且每40個正常人中將有1人發展為帕金森綜合征，某些研究表明PD與老化的特殊的相互關系，老化過程和PD中谷胱甘肽過氧化酶及過氧化氫酶減低;隨年齡增加單胺氧化酶增加、鐵、銅、鈣聚集，黑色素聚集。隨年齡增長發病率增高，高發年齡為61～70歲，其后則下降，且其黑質、紋狀體多巴胺神經元發生退行性改變，色素顆粒及神經細胞脫失，PD組明顯重于同齡正常組。酪氨酸羥化酶(TH)和多巴胺脫羧酶活力逐漸減少，紋狀體的多巴胺含量進行性減少，50歲以后明顯低于同齡正常人。老化過程和PD中無論是在活體還是在尸檢中均證實了多巴胺在紋狀體的含量下降，以及紋狀體多巴胺受體(DA-R)發生逐年減少改變。近年來的研究表明DA-R有數種亞型，其氨基酸序列及三維空間結構均已清楚。DA-R依分布部位不同、濃度不同而效應也不同。DA-R本身為大分子蛋白，受腦內多種神經遞質、調節物質、激素及某些藥物調節。PD時黑質紋狀體變性、多巴胺能神經元脫失、多巴胺釋放減少，DA-R與D1、D2受體處于失神經支配超敏感狀態(denervation supersensitivity)受體密度增加。以D2為主對激動劑超敏感。增加20%～90%，給予左旋多巴則使D2受體下降30%～60%，受體增加現象消失，而晚期出現低敏。同時應用氟多巴顯影的正電子發射斷層掃描(PET)證實了多巴胺能神經元功能隨年齡增長而降低，并與黑質細胞的死亡數成正比。雖然隨年齡增長多巴胺遞質逐年減少。但老年人患病者僅為少數說明生理性多巴胺能神經元退變不足以引起本病。實際上，只有黑質多巴胺神經元減少50%以上，紋狀體多巴胺遞質減少80%以上，臨床上才會出現PD的運動癥狀。本病癥狀的發生通常在51～60歲之間，按年齡推斷，如果老化是惟一病因的話，此時多巴胺水平尚未達到足夠低的程度。因此，年齡老化只是PD病的促發因素。
2.遺傳因素
通過對PD病人家系的詳細調查，就病因學而言已廣泛認識到本病至少一部分來自遺傳因素。同時更重要的是認識到本病可能具有1個很長時間的癥狀前的時相，即亞臨床狀態，所以當家族中第1個病人出現時，而其他家族成員部分以亞臨床狀態出現易被忽略，造成了低家族發病率的假象。目前的研究表明20%～25%的病人至少有1個一級親屬患PD，而遺傳機制的研究尚未得到結論，在臨床上家族的PD與散發的病例很難區別。大多數的研究結論是，遺傳的PD最常見的是常染色體顯性遺傳，個別報道是多基因傳遞方式。有關定量遺傳學研究資料表明，單卵雙胎的一致性發病并非像遺傳性疾病所預料的那樣高，其單卵雙胎的一致率為6.1%(82對中有5對)，雙卵雙胎的一致率為4.6%(66對中有3對)，二者間無顯著差異。但有學者注意到孿生子中，他們出現癥狀之間可能有一個很長的間隔，多項追蹤呈現孿生之間臨床癥狀不一致時間大于23年。為提高診斷敏感性，采用PET研究發現：單卵雙胎45%的一致性和雙卵雙胎29%的一致性(Bum，1992年)。通過尸檢證實了PD常染色體顯性遺傳，伴有減低擴散。有關雙親均傳遞本病。近年來研究提示母親通過線粒體遺傳本病可能性，因為卵子含有線粒體，PD病人的紋狀體基因組有大片斷缺失，缺失片段基因編碼的一部分屬于復合體Ⅰ亞單位，它是線粒體呼吸鏈的一個成分。但缺少大的家族報道顯示線性粒體遺傳方式。通過將家族性原發性震顫(Essential tremor，ET)與PD聯合來研究遺傳因素也支持遺傳因素與PD的發病相關。遺傳可能通過幾種機制在PD的致病性病因中起作用，例如阻礙多巴能神經元的正常發育，程序延遲或加速細胞死亡或干擾正常的保護機制，雖然遺傳因素可能不是單一的主要因素，但遺傳的易感性可能起重要作用，研究發現由遺傳決定的正常解毒代謝的損害可能會增加對環境毒物的易感性，如細胞色素P45 O2 D6基因可能是PD的易感基因之一，少數家族PD與共核蛋白(-synuclein)基因及Par Kin基因突變密切相關。單胺氧化酶B(MAO-B)是另一個與PD可能相關酶，它參與多巴胺的分解代謝，并可產生自由基損傷神經元，PD病人血小板中MAO-B明顯增高。另外發現PD病人血漿中半胱氨酸水平升高，硫化物水平降低。總之，對化學物質的超敏感性可能是幾種不能解釋的神經系統疾病、包括PD的危險因素。這些可能涉及神經元內吸收機制，以及化學防御系統，涉及對毒素前體的解毒或激活，一些酶系統存在于腦，參與對外界異物的代謝。其中任何環節的缺陷，都有可能產生對化學物質的超敏感性。
3.環境毒物
人們早已注意到錳中毒、一氧化碳中毒、酚噻嗪、丁酰苯類藥物能產生PD癥狀。有報道殺蟲劑、除草劑、工業污染和水源污染等因素與PD的發生有關。當前對PD病因學及致病因素的理解，許多來自于MPTP帕金森綜合征的研究。MPTP是一種化學物質1-甲基-4苯基-1，2，3，6-四氫吡啶。由其給猴造成的PD模型已獲成功，并證明猴的藍斑、下丘腦受損，出現與lewy小體相似的神經元內包涵體。關于MPTP中毒機制，現已闡明。MPTP本身并不是實際的毒素、但是它起著毒素前體的作用，它是親脂的分子、在腦干能特異地與黑質的黑色素有高度的親和力，很容易通過血腦屏幕，并由MAO-B迅速將其轉變為有毒性的代謝產物1-甲1-4苯吡啶(MPP )。多巴胺轉運蛋白作為媒介將MPP 吸收進入多巴胺能神經末梢，集中于線粒體基質，引起NADHCOQ1還原酶(復合體Ⅰ)和ATP的耗竭，最終導致神經元死亡。目前外環境中存在的神經毒性物質正在研究與探索中。有些證據不支持環境因素對PD發生作用。雖然某些區域有較高的患病率，但無明顯的肯定的群集發病跡象、本病的患病率一直呈穩定狀態、故上述諸物質均不能以環境因素作為本病的主要原因。
4.感染
甲型腦炎是后常發生PD、有些作者認為PD與病毒感染有關。研究者對PD病人體內單純皰疹病毒(HSV)和巨細胞病毒(CMV)進行檢測，1981年Marttile和Coworker應用微量間接血凝反應法測定血和腦脊液中HSV-Ⅱ型、Ⅲ型及CMV的效價、發現血中HSV-Ⅱ型抗體效高于對照組數倍，認為PD與某些癥狀的病毒感染有關，但因腦脊液HSV-Ⅱ型抗體效價未見增高，故其意義不能肯定。后來的實驗證實PD病人與正常人之間，血和腦脊液中HSV抗體效價無明顯不同，故認為PD與病毒感染無關。以后一些作者對多種嗜神經病毒的抗體效價進行研究，未能證實因果關系。
5.氧化應激及自由基形成
生命物質代謝離不開氧、細胞代謝產生能量需分子氧的逐步還原，整個過程均發生在線粒體內，另外許多其他的酶、例如酪氨酸羥化酶、單胺氧化酶，NADPH-細胞色素P450降解酶和黃嘌呤氧化酶也是產生或利用活性氧的中介物。還原氧在許多正常狀態的生物學過程中具有肯定作用，但形成過多也會損害神經細胞。同樣，在多巴胺代謝的過程中，氧化反應是其重要的組成部分，它不僅通過單胺氧化酶B和A，而且通過自動氧化至神經黑色素(neuromelanin)這些代謝途徑產生的中間產物或副產物，包括過氧化氫、超氧陰離子(02-)及氫氧根(OH-)，其中以OH-自由基對細胞的毒性最大。后兩者統稱自由基，它可以和細胞的脂膜相互作用引起脂肪的過氧化。在PD病人中黑質自由基增加，脂肪的過氧化可引起細胞膜的破壞和導致細胞死亡。所有氧化反應需要電子輸送、在有鐵或者鋁、銅存在時，氧接受了電子可產生02-和OH-。在氧化反應同時黑質細胞內的多巴胺氧化物，聚合成黑色素與鐵結合產生Fento反應亦會有OH形成。由于自由基的增加，引起脂質過氧化物的聚集，以及鐵的聚集，這兩個過程均引起神經元變性。鐵元素能夠容易地使自由基形成，神經黑色素是一個鐵離子貯池。PD病人中鐵元素與對照組比增加40%～50%，且主要是三價鐵，而結合態的鐵蛋白減少，持鐵蛋白的攝粒作用，通過受體中介使鐵通過進入細胞。并增加氧化應激。這項觀察與實驗模型中鐵的負載能夠產生PD的改變相耦合。同時發現在PD病人腦中、鐵能夠引起線粒體復合酶Ⅰ的缺陷、但缺乏實驗根據。有關氧化應激與自由基假說引起神經元變性在PD中仍在爭論之中。
總之，PD并非單一因素所致，可能有多種因素參與。遺傳因素可使患病易感性增加，但只有在環境因素及年齡老化的共同作用下，通過氧化應激。線粒體功能衰竭及其他因素等機制才導致黑質多巴胺能神經元大量變性并導致發病。
二、發病機制
1.病理
PD病人主要病理改變是黑質的色素脫失、神經元缺失和膠質增生，特別是在黑質的致密帶和藍斑;神經元變性也出現在迷走神經運動背核及無名質。肉眼可見黑質和藍斑的顏色變淡、蒼白。顯微鏡下顯示黑質、致密帶的色素神經元數量減少，殘存的神經元變性、色素顆粒減少或破碎游離。在藍斑、黑質的神經元內可見lewy小體。lewy小體是圓形的嗜伊紅包涵體，直徑3～25nm，它有一個致密顆粒的核心，1～8nm(納米)，核心周圍有疏松排列的纖維成分，呈為“暈”狀。免疫組化研究證實：lewy體包含有泛素(ubiquitin)、calbindin、補體蛋白、微絲亞單位、微管素(tubulin)以及蛋白1和2的微管，但不含有Tan蛋白-共核蛋白的基因是lewy體中重要成分，其他也見于大腦皮質、殼核、下丘腦、無名質、迷走神經背核和交感神經節，但程度較輕。另外PD病人的腦中尚可見到蒼白體(pale body)，特別是見于黑質和藍斑，但其數目較lewy體少，故無診斷可靠性。
2.生化病理
腦內存在多條多巴胺(DA)遞質通路，最重要的是黑質-紋狀體通路。DA和乙酰膽堿(Ach)作為紋狀體中兩種重要神經遞質系統，功能相互拮抗，兩者維持平衡對基底節環路活動起重要作用。PD病人由于DA神經元變性。DA減少造成Ach系統功能亢進，導致基底節輸出過多，丘腦-皮質反饋活動受到過度抑制，皮質運動功能的易化作用受到削弱。因此產生肌張力增高、動作減少等運動癥狀。近年來還發現中腦-邊緣系統和中腦-皮質系統的DA含量逐漸減少，可能引起智能減退、行為情感異常、言語錯亂等高級活動障礙。DA遞質減少程度與病人癥狀的嚴重度一致。病變早期通過DA更新率增加和DA受體失神經后超敏達到代償。臨床癥狀不明顯(亞臨床狀態)或不出現，隨著疾病進展可產生典型帕金森癥狀而失代償。近年來對基底節其他遞質、酶的研究有了新的觀點。但其臨床意向不能確定，分述如下：
(1)-氨基丁酸(-GABA)：
為中樞神經系統的抑制性遞質，能控制基底節部位的錐體外系沖動。它是谷氨酸經谷氨酸脫羧酶(GAD)脫羧而成，實驗證明GAD在PD病人中其活性較正常對照組降低50%，且PD病人腦脊液中-GABA濃度低對左旋多巴的治療效果差，易出現“開——關”現象。
(2)甲基腦啡肽：
內啡肽、-內啡肽均可促進新紋狀體，額葉及邊緣系統的多巴受體轉化，且主要作用于多巴胺D2受體。腦啡肽能調節腦啡肽和多巴胺之間關系，解除亮氨酸腦啡肽對多巴胺能系統的抑制，可能起到抗PD的作用。
(3)谷胱甘肽(GSH)：
其能夠清除多巴胺代謝過程中產生的氧化劑及某些游離基團，并保護黑質、紋狀體的多巴胺能神經元免受氧化劑及游離基團的破壞。黑質中GSH降低則清除作用小，多巴胺神經元受損則發生PD。
(4)生長抑素(SS)：
為14個氨基酸組成的多肽，廣泛分布于基底節大腦皮質等區域。PD病人腦脊液中SS含量明顯降低，但應用SS治療PD沒有證實療效，同時P物質、膽囊收縮素也減少，意義不明。
(5)多巴胺-B-羥化酶(DBH)：
此酶在PD中的變化，報道不一，因其能作為衡量多巴胺能活性的一個參數，故上升與降低對臨床治療意義尚未確定。
(6)酪氨酸水解酶：
其與多巴胺有平衡關系，伴隨多巴胺的喪失而減少。其為多巴胺合成的限速酶，也是細胞丟失的標志。
近年的研究表現多巴胺受體(DA-R)有數種類型、共氨基酸序列，結構已清楚。DA-R依據分布部位不同、濃度不同而效應也不同。Kabalian(1976)根據DA-R對腺苷酸環化酶(ade-nylate cyclase)活性調節的關聯性分為D1、D2、受體。D1受體激活時，增強腺苷酸環化酶活性，提高cAMP水平;D2受體激活時抑制腺苷酸環化酶活性。Seeman(1981)根據放射性配基與DA-R結合特征不同分為D1、D2、D3、D4，后來的研究增加了D5?，F在使用的名稱是D1，又分A、B兩型;A=過去的D1，B=D5;D2又分ABC亞型，A=過去的D2，B=D3，C=D4。根據DA-R對不同藥物的反應分為多巴胺受體，抗精神病藥物受體，多巴胺激動劑(agonists)受體，多巴胺抑制劑(antagonists)受體等。PD對藥物治療反應主要在D2受體。吩噻嗪類藥物對D1、D2受體均有抑制作用，但主要影響D2受體。溴隱亭對D1、D2受體作用不同，對D1是抑制劑，對D2是激動劑。左旋多巴和溴隱亭的治療機制不完全相同，二藥并用可獲得更好的治療效果。
