根據發病前的性接觸史，尤其是不潔性交史，典型的臨床表現和經過，較短的潛伏期后發生軟而扁的丘疹、膿皰、潰瘍，單側性的化膿性淋巴結炎，直接鏡檢和培養檢出杜克雷嗜血桿菌，PCR檢測杜克雷嗜血桿菌DNA，即可作出診斷。
陰莖龜頭橡皮腫應與軟下疳和包皮炎相互鑒別。
軟下疳：軟下疳(chancroid)又稱第3性病，是經典性病之一，由杜克雷嗜血桿菌引起，主要通過性接觸傳播。本病以1個或多個生殖器疼痛性潰瘍為特征，常伴有腹股溝淋巴結化膿性病變。
包皮炎：是一種發病率最高的龜頭包皮疾病。患者幾乎都有包莖或包皮過長。在龜頭和過長的包皮之間，由于脫落的上皮細胞、腺體分泌和包皮垢桿菌形成一個溫熱、潮濕的細菌培養基，一旦細菌進入即可引起炎癥。
軟下疳的預防：
(1)預防主要通過性行為傳播的軟下疳，只要遵守夫妻間的忠誠，不在外拈花惹草，就基本上可以防止染病沾身。
(2)培養良好的衛生習慣：保持外陰清潔干燥;每日清洗內褲，清洗時使用個人的盆具;即使家人之間，洗浴盆具、毛巾也不宜互用。
(3)使用公共浴池的淋浴，不洗盆塘;盡量避免使用公共廁所的坐式馬桶;上廁所前也養成洗手的習慣。
包皮炎的治療：
包皮炎是完全可以預防的，平時注意養成良好的衛生習慣，對包皮過長、包莖(包皮不能翻轉)者行包皮環切術等，都有很好預防作用。
