疾病病因

　　PCOS的病因尚不清楚。一般認(rèn)為與下丘腦-垂體-卵巢軸功能失常、腎上腺功能紊亂、遺傳、代謝等因素有關(guān)。少數(shù)PCOS患者有性染色體或常染色體異常，有些還有家族史。近來發(fā)現(xiàn)某些基因(如CYP11A、胰島素基因的VNTR)與PCOS發(fā)生有關(guān)，進(jìn)一步肯定了遺傳因素在PCOS發(fā)病中的作用。

　　病理生理

　　1.促性腺激素釋放異常PCOS患者的血LH升高，而FSH正?；蚪档?，LH/FSH≥2～3，靜脈注射GnRH后LH可出現(xiàn)過度反應(yīng)，認(rèn)為可能原發(fā)于下丘腦-垂體功能失調(diào)。在下丘腦中多巴胺能和阿片肽能神經(jīng)對(duì)GnRH神經(jīng)元的抑制作用失控，可導(dǎo)致LH分泌增加。但更可能是雌激素的反饋抑制異常所致。非周期性的腺外轉(zhuǎn)化而來的雌激素(雌酮E1)將導(dǎo)致對(duì)LH分泌的正反饋和對(duì)FSH分泌的負(fù)反饋抑制。LH刺激卵泡細(xì)胞增生，產(chǎn)生大量雄激素，雄激素不能全部轉(zhuǎn)化成雌激素，進(jìn)一步增加腺外芳香化E1的生成。過多雄激素使卵泡閉鎖、卵巢包膜纖維化和包膜增厚。由于缺乏月經(jīng)周期中期的LH峰值，出現(xiàn)排卵障礙。此外，有人發(fā)現(xiàn)PCOS患者的卵巢也可能分泌“抑制素”，抑制FSH的分泌，影響卵泡的發(fā)育成熟，出現(xiàn)較多囊狀卵泡，近年發(fā)現(xiàn)高胰島素血癥和增高的IGF也可使LH分泌增多。

　　2.雄激素過多在PCOS中，幾乎所有的雄激素生成均增多。而性激素結(jié)合球蛋白(SHBG)減少，游離雄激素增多，活性增強(qiáng)。至于過多的雄激素來源于卵巢或腎上腺眾說不一。大劑量GnRH激動(dòng)劑可降低促性腺激素，雄烯二酮和睪酮減少，而對(duì)來源于腎上腺的DHEAS無影響。據(jù)報(bào)道大約70%的PCOS患者為卵巢源性雄激素所致：①由于類固醇激素所需酶系功能紊亂，如芳香化酶缺乏，3β-醇甾脫氫酶不足或活性下降，P45OC17A調(diào)節(jié)異常，雌激素合成障礙，大量雄激素在外周(脂肪、肝、腎內(nèi))轉(zhuǎn)換為雌酮。也有人認(rèn)為卵巢發(fā)育不充分使芳香化酶的活性下降。②LH脈沖頻率及振幅升高，刺激卵泡膜細(xì)胞及間質(zhì)細(xì)胞增生和雄激素的生成。過多的雄激素促使卵泡閉鎖，卵巢粒層細(xì)胞早期黃素化，生長(zhǎng)停止，不能排卵，形成PCOS。

　　本病多發(fā)生在青春期月經(jīng)初潮后，推測(cè)可能起因于性成熟前期，腎上腺功能失調(diào)，持續(xù)分泌過多雄激素。此外，在應(yīng)用地塞米松前后測(cè)定卵巢和腎上腺靜脈血中的各種雄激素水平，其結(jié)果支持卵巢和腎上腺是PCOS過多雄激素的共同來源，發(fā)現(xiàn)50%PCOS患者有腎上腺源性雄激素增多。

　　3.雌酮過多PCOS婦女用孕酮等藥物有撤退性子宮出血，服氯底酚胺可導(dǎo)致卵泡成熟排卵，月經(jīng)來潮，這提示PCOS患者不但雄激素水平高，而且雌激素也增多。體內(nèi)活性雌激素包括雌二醇(E2)和雌酮(E1)，E2主要來源于卵巢，E1則來自卵巢、腎上腺及周圍組織的轉(zhuǎn)換。PCOS患者非周期性E1明顯增多，E1/F2比率增高(正常E1/F2≤1)，特別是肥胖者的脂肪多，芳香化酶活性高，外周組織轉(zhuǎn)換增多，E1水平可更高，而且來源于外周組織的E1不受垂體促性腺激素的調(diào)節(jié)，無周期性變化。持續(xù)高水平的雌激素對(duì)下丘腦-垂體的反饋調(diào)節(jié)是不正常的。

　　4.細(xì)胞色素P450C17A調(diào)節(jié)失常PCOS主要缺陷是下丘腦-垂體接受異常的反饋信號(hào)。這可能與卵巢和腎上腺本身的自分泌、旁分泌調(diào)節(jié)機(jī)制障礙有關(guān)。PCOS患者常伴17-羥孕酮(17-OHP)升高，這是由于卵泡膜細(xì)胞內(nèi)或腎上腺網(wǎng)狀帶內(nèi)P450C17A的調(diào)節(jié)機(jī)制失常所致。P450C17A具有17-羥化酶和17，20-鏈裂酶的雙重活性，在△4將孕酮轉(zhuǎn)換為17-OHP和雄烯二酮，在△5將孕烯醇酮衍變?yōu)?7-羥孕烯醇酮和DHEA。

　　17-羥孕酮既是腎上腺合成皮質(zhì)醇的重要前體物質(zhì).也是卵巢合成性激素特別是雄激素的重要前體。若給予PCOS患者GnRH-A或HCG(特別在用地塞米松抑制后)，17-羥孕酮、雄烯二酮明顯升高;而ACTH興奮試驗(yàn)又能促使腎上腺的DHEA與17-OHP同時(shí)增多，提示卵巢和腎上腺網(wǎng)狀帶的P450C17A活性增高。因此，P450C17A活性調(diào)節(jié)異常是腎上腺和卵巢雄激素過量分泌的重要原因。但為什么會(huì)出現(xiàn)類固酮合成的調(diào)節(jié)異常尚不清楚。胰島素/IGFs系統(tǒng)可刺激卵巢和腎上腺P450C17AmRNA表達(dá)及其活性。此外，CYP11A的側(cè)鏈裂解酶基因編碼區(qū)與產(chǎn)生過多雄激素有關(guān)。

　　5.胰島素抵抗與高胰島素血癥PCOS患者不論有無肥胖，多有不同程度的胰島素抵抗與高胰島素血癥。近期發(fā)現(xiàn)大約有半數(shù)PCOS患者的發(fā)病與胰島素受體絲氨酸磷酸化缺陷有關(guān)。因而認(rèn)為胰島素在其發(fā)病中占有重要地位。胰島素與IGF-1通過IGF-1受體作用于卵泡膜細(xì)胞，促使雄烯二酮和睪酮合成。近年的研究發(fā)現(xiàn)，垂體鄰近部位有胰島素受體，或者同時(shí)存在的高IGF-1血癥可促進(jìn)LH刺激的卵泡膜細(xì)胞增生，導(dǎo)致雄激素過多和卵泡過早閉鎖。Hasegawa用胰島素增敏劑Troglitazone治療PCOS，可使胰島素水平降低，LH和雄激素水平相應(yīng)降低也支持這一觀點(diǎn)。胰島素升高對(duì)調(diào)節(jié)SHBG的代謝有重要作用，可使肝臟SHBG生成減少，游離睪酮升高。此外，胰島素受體絲氨酸磷酸化可抑制胰島素受體活性，促進(jìn)P450C17A的17，20-鏈裂酶活性。近年對(duì)位于染色體11pl5.5的胰島素基因的5'-端可變數(shù)串聯(lián)重復(fù)順序(VNTR)的研究發(fā)現(xiàn)，胰島素基因的VNTR是PCOS的一個(gè)主要易感位點(diǎn)(特別是排卵性PCOS)。說明胰島素VNTR多態(tài)性是PCOS的遺傳學(xué)因素。

　　6.肥胖PCOS伴肥胖者(BMI≥25)占20%～60%。體脂分布不均勻?，F(xiàn)知脂肪組織是類固醇激素的重要代謝場(chǎng)所，脂肪組織中的芳香化酶將外周雄激素轉(zhuǎn)換為E1和E2。研究證實(shí)，雄烯二酮轉(zhuǎn)換為E1的量與脂肪組織總量相關(guān)，高雄激素血癥時(shí)SHBG下降，游離E2增加。雌激素使脂肪細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖。不同的內(nèi)分泌環(huán)境能造成不同的肥胖體態(tài)，雄激素升高表現(xiàn)為上身肥胖(即男性型肥胖)，而雌激素增多者為下身肥胖(即女性型肥胖)。體重增加常伴血胰島素升高和SHBG及IGFBP下降，從而使游離性激素和IGF-1增多。這類患者常伴有糖耐量異?；?型糖尿病。近來，Rouru等提出肥胖-瘦素-NPY軸可能是部分PCOS患者下丘腦-垂體-LH過度分泌的病因，即肥胖婦女的瘦素分泌增多，后者抑制下丘腦NPYmRNA表達(dá)和NPY的分泌，解除NPY對(duì)LH的抑制，促使LH大量釋放。

　　7.高泌乳素血癥高泌乳素血癥與PCOS的關(guān)系尚待進(jìn)一步研究。PCOS高泌乳素血癥的發(fā)生率為10%～15%，但確診為PCOS者的PRL都輕度或中度升高，更高水平的PRL多與垂體PRL瘤有關(guān)。引起高PRL的機(jī)制尚不清楚?？赡苁牵孩貾RL升高與血雌酮增多有關(guān)。②下丘腦多巴胺相對(duì)不足，用多巴胺激動(dòng)劑(如溴隱亭)治療PCOS無排卵或多毛癥可獲得成功。高PRL血癥者卵巢對(duì)外源性促性腺激素?zé)o反應(yīng)。

　　8.PCOS與卵巢自身免疫研究發(fā)現(xiàn)，某些PCOS與卵巢自身免疫有關(guān)。PCOS患者卵泡中有淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，并存在抗卵巢細(xì)胞抗體，但Rojansky等對(duì)31例PCOS患者的研究顯示，抗卵巢抗體與PCOS無相關(guān)。Luborsky等用酶免分析檢測(cè)24例PCOS的抗卵巢抗體，25%PCOS患者為陽(yáng)性，絕經(jīng)期婦女組與育齡婦女組的陽(yáng)性率分別為22%和19%，3組陽(yáng)性率無差異。因此，關(guān)于PCOS是否與卵巢自身免疫有關(guān)尚無一致結(jié)論。

　　9.多囊卵巢綜合征與血壓的關(guān)系，多囊卵巢綜合征患者存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，可直接致大血管損傷，提高交感神經(jīng)興奮性引起高血壓。高血壓多發(fā)生在多囊卵巢綜合征患者的晚期。還有研究認(rèn)為多囊卵巢綜合征肥胖患者的收縮壓較消瘦患者及同齡正常人比較有明顯升高。多囊卵巢綜合征患者存在高雄激素血癥和高胰島素血癥，可直接致大血管損傷，提高交感神經(jīng)興奮性引起高血壓：高胰島素血癥可引起糖、脂代謝紊亂，產(chǎn)生肥胖，影響血黏度，引起高血壓。因此，多囊卵巢綜合征的治療主要針對(duì)提高胰島素敏感性和降低高雄激素血癥，減輕體重，改善糖、脂代謝紊亂，降低血黏度等原發(fā)病。

　　卵巢病理：典型的PCOS患者有雙側(cè)卵巢對(duì)稱性增大，體積可達(dá)正常的2～4倍，表面皺褶消失，平滑，呈灰白色，富含血管，包膜肥厚，包膜下有多量大小不等的卵泡，最大直徑可達(dá)1.5cm，囊壁薄，囊泡周圍的卵泡膜細(xì)胞增生伴黃素化，包膜增厚則是長(zhǎng)期不排卵的結(jié)果，包膜厚度與血LH水平及男性化程度呈正相關(guān)。