米氮平

西達本胺片

本品主要成分為米氮平。

主要成份為西達本胺。

上海信誼萬象藥業股份有限公司

深圳微芯生物科技有限責任公司

國藥準字H20090332

國藥準字H20140129

本品用于抑郁癥的發作。對癥狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對事物喪失興趣，自殺念頭以及情緒波動（早上好，晚上差）。本藥在用藥1-2周后起效。

西達本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。

米氮平片： 1、口服，可隨水吞服，不要咀嚼。 2、成人：治療起始劑量為每日一次，每次15mg，而后逐步加大劑量以達最佳療效，有效口服劑量通常為每天15-45mg。 3、有肝腎功能損傷的病人，米氮平的清除能力下降，因而這類病人用藥時，應予以注意。米氮平的半衰期為20-40小時，因而用藥可以一天一次，于睡覺前服下效果更佳。也可分服，早晚各一次。 4、病人應持續服藥，最好在癥狀完全消失4-6個月后再停藥。合適的劑量在2-4周內就會有顯著療效。如效果不明顯，可將劑量增加，直至最大劑量，如加量后2-4周內仍無顯著療效，應立即停止用藥。 米氮平口腔崩解片： 口服給藥。藥品在口中會迅速分解，無需隨水吞服。 1、成人：有效劑量通常為每日15-45mg。治療起始劑量應為15或30mg。米氮平在用藥一至二周后起效。當服用藥物適量時，二至四周應有療效。若效果不夠明顯，可將劑量增加直至最大劑量。但若劑量增加二至四周后仍無作用，應停止使用該藥。 2、腎功能損害患者：中重度腎功能損害（肌酐清除率＜40ml/min）患者對米氮平的清除率下降，當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點。 3、肝功能損害患者：肝功能損害患者對米氮平的清除率下降。當為這類患者開具本品處方時應考慮到這一點，特別是重度肝功能損害患者，因為對重度肝功能損害患者尚未進行過研究。 4、米氮平的清除半衰期為20-40小時，因此本品適于每日服用一次（最好在臨睡前服用）。該藥也可分次服用（如早晚各一次，夜間應服用較高劑量）。 5、患者應連續服藥，應充分治療至少6個月，以保證癥狀消失。 7、停藥：推薦逐漸停藥，以防止停藥癥狀。

本品需在有經驗的醫生指導下使用。

1、超敏：對米氮平或本品任何輔料成分有超敏反應者禁用。 2、單胺氧化酶抑制劑：禁止將擬用于治療精神疾病的單胺氧化酶抑制劑（MAOIs）與本品合并使用或者在停用本品14天內的使用，因發生5-羥色胺綜合征的風險升高。在擬用于治療精神疾病的MAOIs停藥后14天內同樣禁用本品。 3、同樣，禁止正在接受MAOIs如利奈唑胺或靜脈應用亞甲藍治療的患者使用本品，因為發生5-羥色胺綜合征的風險升高。

西達本胺片單藥在PTCL患者中的安全性數據，主要來源于一項關鍵性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=83）和一項探索性、單臂、開放、II期臨床試驗（N=19）。在PTCL關鍵性II期臨床試驗中，患者采用每周服藥兩次、每次30MG的給藥方式，平均治療時間為4.4月（范圍

本品用于抑郁癥的發作。對癥狀如快感缺乏，精神運動性抑制，睡眠欠佳（早醒），以及體重減輕均有療效。也可用于其它癥狀如：對事物喪失興趣，自殺念頭以及情緒波動（早上好，晚上差）。本藥在用藥1-2周后起效。

西達本胺片適用于既往至少接受過一次全身化療的復發或難治的外周T細胞淋巴瘤（PTCL）患者。該適應癥是基于一項單臂臨床試驗的客觀緩解率結果給予的有條件批準。有關本品用藥后長期生存方面的獲益尚未得到證實，隨機對照設計的確證性臨床試驗正在進行中。

1、由于患抑郁癥的患者常會表現出一些由疾病本身引起的癥狀，因此有時較難區分哪些癥狀是因疾病本身所致，哪些癥狀是因本品治療所致。 2、在本品隨機、安慰劑對照臨床試驗中，報道最常見的發生率超過5%的不良反應包括：嗜睡、鎮靜、口干、體重增加、食欲增加、頭暈和疲乏。此外，根據在美國進行的對照臨床試驗結果，最常見的與本品使用有關（發生率為5%或以上）并且不同于安慰劑組患者發生率（本品治療的發生率至少是安慰劑治療的兩倍）的不良事件有：嗜睡、食欲增加、體重增加和頭暈。 3、所有在患者（包括非抑郁癥患者）中進行的隨機、安慰劑對照試驗均對本品的不良反應進行了評價。薈萃分析（meta）包含了20個臨床試驗，計劃的治療持續期最長達12周，有1501名患者（134人年）接受最高60mg/天劑量米氮平的治療，并有850名患者（79人年）接受安慰劑治療。排除這些試驗的擴展期以保持與安慰劑治療的可比性。 4、表1為不良反應的分類發生率，在臨床試驗中，與安慰劑組比較，米氮平片治療組中的不良反應率較高，且有統計學意義，并加入了自發報告的不良反應。自發報告中不良反應的頻率是根據這些事件在臨床試驗中的報告率而定。在米氮平隨機、安慰劑對照試驗中未觀察到的，而自發報告的不良反應頻率歸類為“頻率不詳”。 5、在臨床試驗的實驗室評價中，觀察到轉氨酶和γ-谷氨酰轉移酶的短暫升高（但是相關不良事件報告顯示，與安慰劑相比無統計學差異）。 6、兒童人群：在兒童中進行的臨床試驗中經常觀察到下列不良事件：體重增加、蕁麻疹以及高甘油三酯血癥。 7、在美國進行的每天服用劑量為5-60mg的米氮平片的短期安慰劑對照試驗中，發生率≥1%且高于安慰劑組的不良事件見表2。 （1）包括至少1%的米氮平片治療患者報告的事件，但下列事件除外，其在安慰劑組的發生率高于或等于米氮平片組：頭痛、感染、疼痛、胸痛、心悸、心動過速、直立性低血壓、惡心、消化不良、腹瀉、胃腸脹氣、失眠、神經質、性欲下降、肌張力過高、咽炎、鼻炎、流汗、弱視、耳鳴、味覺倒錯。 （2）在美國進行的短期安慰劑對照試驗結果： 導致中斷治療的不良反應 在美國進行的為期六周的臨床對照試驗中，453名服用米氮平片的患者中約有16%的患者因不良事件中斷治療，361名安慰劑治療患者中約有7%的患者因不良反應而中斷治療。最常見（≥1%）的與中斷治療有關的且被認為與藥物相關的不良事件（即造成的患者脫落率至少是安慰劑組兩倍的事件）包括： 在美國進行的為期6周的米氮平片試驗中，導致中斷治療的常見不良事件 （3）分析了在6周安慰劑對照試驗中338名接受本品治療患者和261名接受安慰劑治療患者的心電圖。米氮平治療患者未觀察到QTc≥500msec者，米氮平治療組患者的QTc平均改變為+1.6msec，安慰劑治療組患者的QTc平均改變為–3.1msec。米氮平組患者的心率平均增加3.4次/分鐘，安慰劑用藥患者心率平均增加0.8次/分鐘。這些變化的臨床意義不詳。 （4）本品上市前評價中觀察到的其他不良事件： 在上市前臨床試驗中，共有2796名患者多次服用了米氮平片，且治療情況以及治療持續時間變化很大，包括開放和雙盲試驗、無對照和對照試驗、住院患者和門診患者試驗、固定劑量和劑量調整試驗。臨床研究者采用自己選擇的術語報告與此治療有關的不良事件。因此，如果不首先將相似類型的不良事件歸納入數量更少的標準化事件類別中，將不可能對出現不良事件個體所占的比例提供有意義的評估。 在下文中，采用標準不良反應詞匯庫標準編碼（COSTART）術語對不良事件進行分類，其發生率代表了2796名患者在治療期間發生至少一次不良事件比例。需要強調的是，盡管報告的事件是在本品治療期間發生，但未必是本品造成的。不良事件發生率：常見為≥1%，偶見為1%-1‰，罕見為<1‰。 8、以下為上述表格中未列出的不良事件。具有臨床重要性的事件還在【注意事項】中描述。 （1）全身：常見：不適、腹痛、急腹癥；偶見：寒戰、發熱、面部水腫、潰瘍、光敏反應、頸強直、頸部疼痛、腹脹；罕見：蜂窩組織炎、胸痛（胸骨下）。 （2）心血管系統：常見：高血壓、血管舒張；偶見：心絞痛、心肌梗死、心動過緩、室性期外收縮、暈厥、偏頭痛、低血壓；罕見：房性心律失常、二聯律、血管性頭痛、肺栓塞、腦缺血、心臟擴大、靜脈炎、左心功能衰竭。 （3）消化系統：常見：嘔吐、厭食；偶見：噯氣、舌炎、膽囊炎、惡心和嘔吐、牙齦出血、口腔炎、結腸炎、肝功能檢查異常；罕見：舌變色、潰瘍性口腔炎、唾液腺肥大、流涎增加、腸梗阻、胰腺炎、口瘡性口腔炎、肝硬化、胃炎、胃腸炎、口腔念珠菌病、舌腫脹。 （4）內分泌系統：罕見：甲狀腺腫、甲狀腺功能減退。 （5）血液和淋巴系統：罕見：淋巴結病、白細胞減少癥、瘀點、貧血、血小板減少癥、淋巴細胞增多癥、全血細胞減少癥。 （6）代謝和營養異常：常見：口渴；偶見：脫水、體重減輕；罕見：痛風、天門冬氨酸氨基轉移酶（AST）升高、傷口愈合異常、酸性磷酸酶升高、丙氨酸氨基轉移酶（ALT）升高、糖尿病、低鈉血癥。 （7）肌肉骨骼系統：常見：肌無力、關節痛；偶見：關節炎、腱鞘炎；罕見：病理性骨折、骨質疏松性骨折、骨痛、肌炎、肌腱斷裂、關節病、滑囊炎。 （8）神經系統：常見：感覺減退、情感淡漠、抑郁、運動功能減退、眩暈、顫搐、激越、焦慮、健忘、運動機能亢進、感覺異常；偶見：共濟失調、譫妄、錯覺、人格解體、運動障礙、錐體外系綜合征、性欲增強、協調能力異常、構音障礙、幻覺、躁狂反應、神經官能癥、肌張力障礙、敵對行為、反射增強、情緒不穩定、欣快癥、偏執狂樣反應；罕見：失語癥、眼球震顫、靜坐不能（精神運動性坐立不安）、木僵、癡呆、復視、藥物依賴、麻痹、癲癇大發作、肌張力減退、肌陣攣、精神病性抑郁癥、停藥綜合征、5－羥色胺綜合征。 （9）呼吸系統：常見：咳嗽增多、鼻竇炎；偶見：鼻衄、支氣管炎、哮喘、肺炎；罕見：窒息、喉炎、氣胸、呃逆。 （10）皮膚：常見：瘙癢、皮疹；偶見：痤瘡、剝脫性皮炎、皮膚干、單純皰疹、脫發；罕見：蕁麻疹、帶狀皰疹、皮膚增生、脂溢性皮炎、皮膚潰瘍。 （11）特殊感覺：偶見：眼痛、調節異常、結膜炎、耳聾、角膜結膜炎、流淚障礙、青光眼、聽覺過敏、耳痛；罕見：瞼炎、部分暫時性耳聾、中耳炎、味覺喪失、嗅覺倒錯。 （12）泌尿生殖系統：常見：泌尿道感染；偶見：腎結石、膀胱炎、排尿困難、尿失禁、尿潴留、陰道炎、血尿、乳房疼痛、閉經、痛經、白帶、陽痿；罕見：多尿、尿道炎、子宮不規則出血、月經過多、異常射精、乳房充血、乳房增大、尿急。 9、本品上市后評價中觀察到的其他不良事件： 報告自上市以來的不良事件，這些事件在時間上與米氮平治療有關（不一定有因果關系），包括4例尖端扭轉型室性心動過速，但是其中的3例有合并用藥。所有患者均康復。 已有嚴重皮膚反應的病例報告，包括Stevens-Johnson綜合征、大皰性皮炎、多形紅斑和中毒性表皮壞死。

目前西達本胺尚未進行正式人體藥物相互作用研究。體外研究顯示西達本胺對人肝微粒體CYP450酶各主要亞型均無明顯的直接抑制作用。對CYP1A2，CYP2B6，CYP2C9，CYP2C19，CYP2E1的直接抑制作用IC50值均大于30μM，對CYP2C8，CYP2D6，CYP3A4（睪酮作為底物）和CYP3A4（咪達唑侖作為底物）的直接抑制作用IC50值分別為4.33，14.9，6.27和2.8μM，高于本品臨床推薦劑量下的穩態峰濃度（0.14μM）。體外采用人肝細胞進行CYP450酶誘導試驗結果顯示，在0.1μM濃度下，西達本胺對肝細胞CYP3A4和CYP1A2均無誘導作用。在0.5和3μM濃度下，對CYP1A2的誘導作用分別約為陽性對照的30.2-41.7%和67.74-84.9%，對CYP3A4無影響。在本品聯合紫杉醇和卡鉑以非小細胞肺癌為適應癥的IB期臨床研究中觀察到，西達本胺對紫杉醇（CYP3A4的底物）的體內藥代動力學參數無明顯影響，紫杉醇或卡鉑對西達本胺的體內動力學參數也無明顯影響。

1、多數抗抑郁藥使用時，均有骨髓抑制的現象，表現為粒性白血球減少和粒性白細胞缺乏癥，此癥狀多發生在用藥后的4-6周內，停藥后多數可恢復正常。在米氮平的臨床研究中極少數病人也曾出現這種可逆性白細胞缺乏癥，因此醫生在治療過程中應注意，如病人有發熱、咽喉痛、胃痛及其它感染癥狀時應停止用藥，并作周圍血象檢查。 2、對以下病癥患者，應注意用藥劑量并定期作仔細檢查： （1）癲癇病及器質性腦組織綜合癥：臨床經驗證明使用米氮平治療極少會引起不良反應。 （2）肝腎功能不全者。 （3）有心血管疾病，如傳導阻滯、心絞痛及近期發作的心肌梗塞。這類病癥應采取常規預防措施并謹慎服用其它藥物。 （4）低血壓者。 3、和其它抗抑郁藥一樣，下列病人服用米氮平時應予以注意： （1）排尿困難如前列腺肥大者（盡管米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，使用時極少引起不良反應）。 （2）急性狹角性青光眼的眼內壓升高（同樣由于米氮平僅有微弱的抗膽堿能活性，情況很少發生）。 （3）糖尿病患者。 4、如病人出現黃疸應立即中止治療。 5、此外，與其它抗抑郁藥一樣，下列情況也應加以注意： （1）用抗抑郁藥物來治療有精神分裂癥及其它精神性病的患者，精神病癥狀有可能惡化，虛妄的念頭也會加重。 （2）處于躁狂—抑郁階段病人使用時，可能會引發躁狂癥。 （3）考慮到病人有可能自殺，特別是治療的初期，因而米氮平片的處方劑量應予以限制。 （4）雖然抗抑郁藥物無致癮性，但長期使用突然停藥后，有可能導致惡心、頭痛及不適。 6、對于抗抑郁藥的不良反應，老年人通常更加敏感，但米氮平的臨床實驗中，未見老年組病人中表現出更多不良反應。然而這方面的臨床經驗還很有限。 7、服用本品可能影響注意力和反應性，因此，應避免從事需較高注意力和反應性要求的操作活動，如駕駛等。 8、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）雖然動物實驗顯示米氮平無致畸胎的毒副作用，但妊娠時使用米氮平是否安全尚無足夠的臨床經驗。因而除非特別需要再考慮使用。育齡期婦女在使用米氮平時，應采取有效的避孕措施。 （2）動物實驗顯示，米氮平在乳汁中只有很少的分泌，但對于人乳中是否有分泌，目前還沒有準確的臨床實驗數據，因此哺乳期婦女不提倡使用。 9、兒童用藥：尚不明確。 10、老年用藥：推薦使用劑量與成人相同，如需加量，應在密切監控下進行，以達安全且滿意的效果。 11、藥物過量：過量的米氮平其臨床安全性還未證實。毒性試驗表明，使用過量的米氮平不會引起顯著的心臟毒性。在臨床實驗中，服用過量的米氮平除了報告有中樞神經系統抑制并伴有方向迷失和鎮靜延長，還有高、低血壓。對過量服藥的病人應及時進行洗胃并給予相應的對癥和支持治療。

一般注意事項血液學不良反應服用西達本胺片治療時，可能會出現血小板計數減少、白細胞計數減少、血紅蛋白濃度降低等血液學不良反應。在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），51例（50.0%）患者發生血小板計數減少，38例（37.3%）患者發生白細胞計數減少，19例患者（18.6%）發生中性粒細胞計數減少，9例（8.8%）患者發生血紅蛋白濃度降低。其中≥3級的血小板計數減少、白細胞計數減少、中性粒細胞計數減少和血紅蛋白濃度降低分別為24例（23.5%）、13例（12.7%）、10例（9.8%）和5例（4.9%）（詳見【不良反應】表1）。大約75%的首次血液學不良反應出現在服藥后的六周內。在服藥過程中，建議每周進行一次血常規檢查。當出現≥3級血液學不良反應時，應進行對癥處理和暫停用藥，至少隔天進行一次血常規檢查，待相關血液學不良反應緩解至用藥條件后可以恢復用藥（詳見【用法用量】血液學不良反應的處理和劑量調整）。肝功能異常在西達本胺片單藥治療PTCL的探索性和關鍵性II期臨床試驗中（N=102），觀察到有部分患者出現肝功能檢測指標異常，包括7例（6.9%）γ-谷