白消安

復方氟尿嘧啶口服溶液

本品主要成分為1，4-丁二醇二甲磺酸酯。

復方制劑，其組成為每10ml內含氟脲嘧啶 40mg

河南啟新藥業(yè)有限公司

深圳三順制藥有限公司

國藥準字H41021987

國藥準字H44024172

白消安片：

用于消化道癌癥（結腸癌、直腸癌、胃癌）、乳腺癌、原發(fā)性肝癌等癌癥的治療。

本品不同劑型、不同規(guī)格的用法用量可能存在差異，請閱讀具體藥物說明書使用，或遵醫(yī)囑。 白消安片： 成人常用量：慢性粒細胞白血病，每日總量4-6mg/m2，每日一次。如白細胞數(shù)下降至20×109/L則需酌情停藥。或給維持量每日或隔日1-2mg，以維持白細胞計數(shù)在10×109/L左右。 白消安注射液： 1、本品應通過中心靜脈導管給藥，每次給藥需輸注2小時，每6小時一次連續(xù)4天，共16次。所有患者均應預防性給予苯妥因，因為已知白消安可通過血腦屏障并誘發(fā)癲癇。苯妥因使白消安的血漿AUC下降15%；而其它抗驚厥藥物則可能使白消安血漿AUC升高，從而增加肝靜脈閉塞癥或癲癇發(fā)生的風險。如必須使用其他抗驚厥藥，則應監(jiān)測血漿白消安的暴露程度（見藥物相互作用）。止吐藥應在第一次開始之前給予，并按一定計劃在整個用藥期間持續(xù)給藥。 2、按校準的理想體重給藥時，本品清除率的可預測性最好。若依據(jù)實際體重、理想體重或其他因子計算本品的劑量，則可能使消瘦、正常和肥胖患者之間的清除率產生顯著不同。在組成骨髓或外周血祖細胞移植預處理方案時，本品的成人劑量通常為0.8mg/kg，取理想體重或實際體重的低值，每6小時給藥一次連續(xù)4天（共16次）。對肥胖或特別肥胖的患者，本品應按校準的理想體重給藥。理想體重（IBW）的計算公式如下（身高cm，體重kg）：IBW（kg，男性）=50+0.91（身高cm-152）IBW（kg，女性）=45+0.91（身高cm-152）。校準的理想體重（AIBW）公式為：AIBW=IBW+0.25（實際體重-IBW）。 3、在骨髓移植前3天，本品第16次給藥之后6小時，給予環(huán)磷酰胺，劑量為60mg/kg，每次靜注1小時，每天一次共2天。

口服。一個療程總量按氟脲嘧啶計算為 5～7.5g(125～188支)，每日口服 40～80mg，即1～2支，可分2次服用。一個療程60天，一個療程結束后休息1～2周，繼續(xù)第二療程。

1、本品有可能增加胎兒死亡及先天畸形的危險，因此在妊娠初期三個月內不能用此藥。 2、既往對此藥過敏的病人。

1．毒副作用較大。惡心、食欲減退或嘔吐，一般劑量多不嚴重，偶見口腔粘膜炎或潰瘍，腹部不適或腹瀉。周圍血白細胞減少常見（大多在療程開始后，2～3周內達最低點，約在3～4周后恢復正常），血小板減少罕見。極少見咳嗽、氣急或小腦共濟失調等。 2．長期應用可導致神經系統(tǒng)毒性及骨髓抑制。 3．偶見用藥后心肌缺血，可出現(xiàn)心絞痛和心電圖的變化。

孕婦及哺乳期婦女用藥：尚不明確。兒童用藥：尚不明確。老年用藥：尚不明確。

白消安片：

用于消化道癌癥（結腸癌、直腸癌、胃癌）、乳腺癌、原發(fā)性肝癌等癌癥的治療。

白消安片： 1、可產生骨髓抑制。常見為粒細胞減少，血小板減少。嚴重者需及時停藥。 2、長期服用或用藥過大可致肺纖維化。可有皮膚色素沉著，高尿酸血癥及性功能減退，男性乳房女性化，睪丸萎縮，女性月經不調等。白內障，多型紅斑皮疹，結節(jié)性多動脈炎為罕見不良反應。曾有個別報道使用高劑量后出現(xiàn)癲癇發(fā)作；心內膜纖維化，并由此出現(xiàn)相應癥狀；以及少見的肝靜脈閉鎖。 白消安注射液： 1、二甲乙酰胺（DMA），本品配方中的溶劑，曾在1962年，被作為潛在的癌癥化療藥物研究。在I期試驗中，最大耐受劑量（MTD）為14.8g/m2/d，連用四天。按mg/m2計算，推薦劑量的每日本品中含有42%MTD的DMA。I期試驗中的劑量限制性毒性為肝臟毒性（表現(xiàn)為轉氨酶SGOT升高）以及神經系統(tǒng)毒性（表現(xiàn)為幻覺）。幻覺多在DMA給藥計劃完成一天后發(fā)生，并伴有腦電圖改變。本品推薦用于預處理方案的劑量為0.8mg/kg，每6小時一次共16次，而DMA發(fā)生幻覺的最低劑量為上述方案中含有的DMA量的1.9倍。其他神經毒性包括嗜睡、困倦和精神錯亂。但對于在本品使用中觀察到的肝毒性和神經毒性，已很難確定DMA和/或其它合并用藥在其中相對的作用程度。用推薦劑量方案的本品治療，將在100%的患者中產生深度骨髓抑制，包括粒細胞缺乏、血小板減少、貧血或血液成分聯(lián)合缺乏。不良反應的主要信息來源為本品的臨床試驗（n=61），以及從文獻中找到的高劑量口服白消安預處理隨機對照試驗資料。本品的臨床試驗：在本品的同種異體干細胞移植臨床試驗中，所有患者均給予本品，每次0.8mg/kg，靜脈滴注2小時，每6小時一次，四天內共給16次，聯(lián)合給予環(huán)磷酰胺60mg/kg2天。接受這一劑量的可評價患者中，93%在第9次給藥時AUC維持在1500Mmin以下，通常認為在這一水平下可使肝靜脈閉塞癥的發(fā)生風險最小。 2、以下部分描述了本品臨床試驗中有臨床意義的不良事件，不論是否由該藥物引起。 （1）血液系統(tǒng)：在推薦劑量方案下，本品使100%的患者發(fā)生深度骨髓抑制。研究中對大多數(shù)患者進行了重組人粒細胞集落刺激因子（G-CSF）預防性給藥；造血祖細胞輸注后，中性粒細胞數(shù)恢復至≥500個/mm3的中位時間為13天，每個患者的血小板輸注中位次數(shù)為6，紅細胞輸注中位次數(shù)為4。報告有1例（2%）凝血酶原時間延長。 （2）胃腸道：胃腸道毒性很常見，通常被認為與藥物有關。僅少數(shù)被歸入嚴重毒性。同種異體移植臨床試驗至移植后28天時，92%的患者發(fā)生輕或中度惡心，95％患者出現(xiàn)輕或中度嘔吐，7%發(fā)生嚴重惡心。同種異體移植臨床試驗中，本品給藥期間（移植前7天至移植前4天）的嘔吐發(fā)生率為43%。26%患者發(fā)生3-4級口腔炎，2%患者發(fā)生3級食管炎。同種異體試驗中3-4級腹瀉的發(fā)生率為5%，輕中度腹瀉的發(fā)生率為75%。輕中度便秘發(fā)生于38%的患者，8%患者出現(xiàn)腸梗阻且其中2%為重度。44%患者報告了輕中度消化不良。2%患者出現(xiàn)嘔血。2%患者發(fā)生胰腺炎。24%患者有輕中度直腸不適。重度厭食見于21%患者而輕中度見于64%患者。 （3）肝臟：同種異體干細胞移植試驗中，高膽紅素血癥發(fā)生于49%的患者。移植28天內有30%患者出現(xiàn)3/4級高膽紅素血癥，其中的5%為威脅生命的。6名患者的高膽紅素血癥與移植物抗宿主病有關，5名則與肝靜脈閉塞癥有關。SGPT升高的3/4級升高見于7%患者。15%患者有輕中度堿性磷酸酶升高。12%患者發(fā)生輕中度黃疸，6%患者出現(xiàn)肝臟腫大。 （4）肝靜脈閉塞癥：已知肝靜脈閉塞癥（HVOD）是移植前預處理的一種潛在并發(fā)癥。參加同種異體研究的61名患者有5名（8%）發(fā)生HVOD，其中2名為致死性。 （5）移植物抗宿主病：同種異體研究中，移植物抗宿主病（GVHD）發(fā)生于18%的患者（11/16）；3%為重度，15%為輕中度。有3例（5%）因GVHD而死亡。 （6）水腫：79%患者出現(xiàn)某種形式的水腫，高血容量或體重增加；所有事件均報告為輕中度。 （7）感染/發(fā)熱：51%的患者經歷過1次或多次感染。1名患者患致死性肺炎，而3%患者的肺炎是威脅生命的。80％患者出現(xiàn)發(fā)熱，78%為輕中度，3%為重度。46%患者曾有寒戰(zhàn)。 （8）心血管系統(tǒng)：44%患者報告了輕中度心動過速。7名患者（11%）首次報告于本品給藥期間。其他的心律失常均為輕中度，包括心律不齊（5％）、房顫（2%）、室性早搏（2％）和III度傳導阻滯（2％）。輕或中度血栓形成見于33%患者，所有病例均與中央靜脈導管有關。36%患者報告了高血壓，其中3/4級為7%。11%患者報告了低血壓，3%患者為3/4級。25%患者報告有輕度的血管擴張（潮紅或熱性紅斑）。其它心血管事件還包括心肌肥大（5％）、輕度的心電圖異常（2％）、3/4級左心衰竭（1名患者，2％），中度的心包積液（2％）。這些事件大多是在用環(huán)磷酰胺后報告的。 （9）肺：25%患者發(fā)生輕度或中度呼吸困難，2%發(fā)生重度呼吸困難。1名患者（2%）出現(xiàn)重度過度通氣；另2名患者（3%）則為輕中度。分別有44%和28%的患者報告了輕度鼻炎和輕中度咳嗽。25%患者報告了輕度鼻出血。同種異體研究中，3名患者（5%）被證實發(fā)生肺泡出血，這3人均需機械通氣支持，最終均死亡；另1名患者，經電子胸腔鏡楔形活檢發(fā)現(xiàn)非特異性肺間質纖維化，并于移植后98天死于呼吸衰竭。其它肺不良事件均為輕或中度，包括咽炎（18%）、呃逆（18%）哮喘（8％）、肺不張（2％）、胸腔積液（3％）、低氧血癥（2％）、咯血（3%）和鼻竇炎（3%）。 （10）神經系統(tǒng)：報告最多的中樞神經系統(tǒng)不良事件為：失眠（84%），焦慮（75%），眩暈（30%）和抑郁（23%）；除1名患者（1%）發(fā)生重度失眠之外，上述不良反應均為輕或中度。1名患者（1%）在HVOD繼發(fā)的多器官功能衰竭終末期，出現(xiàn)威脅生命的大腦出血和昏迷。其他重度不良事件包括：譫妄（2%），騷動不安（2%）和腦病（2%）。精神錯亂的總發(fā)生率為11%，5%患者報告發(fā)生幻覺。同種異體研究中出現(xiàn)譫妄和幻覺的患者，其精神錯亂發(fā)生在本品給藥完成時。在本品同種異體臨床研究中，困倦總發(fā)生率為7%，嗜睡發(fā)生率為2%。自身移植研究中，盡管給予了苯妥因預防，仍有1名患者在環(huán)磷酰胺給藥時出現(xiàn)癲癇發(fā)作。 （11）腎：21%患者血清肌酐輕中度升高。3%患者BUN升高，而3/4級升高的患者達2%。7%患者有排尿困難，15%有少尿，8%出現(xiàn)血尿。在同種異體臨床試驗中，有4例（7%）3/4級的出血性膀胱炎。 （12）皮膚：報告有皮疹（57%）和瘙癢（28%），兩類事件絕大部分為輕度。15%的患者輕度脫發(fā)，2%為中度脫發(fā)。10%患者報告了輕度皰疹，8%有輕中度斑丘疹。10%患者出現(xiàn)大皰，5%出現(xiàn)剝脫性皮炎。紅斑結節(jié)見于2%患者，痤瘡見于7%患者，8%患者發(fā)生皮膚褪色。 （13）代謝：67%患者出現(xiàn)高血糖，3/4級高血糖見于15%患者。77%患者有輕中度低鎂血癥；輕中度低鉀血癥有62%，而重度低鉀有2%；輕中度低鈣為46%，重度低鈣有3%，輕中度低磷有17%，低鈉血癥有2%。 （14）其他：報告的其它不良事件包括：頭痛（輕中度46%，重度5%）、腹痛（輕中度69%，重度3%）、虛弱（輕中度49%，重度2%）、非特異性疼痛（輕中度43%，重度2%）、過敏反應（輕中度24%，重度2%）、注射部位炎癥（輕中度25%）、注射部位疼痛（輕中度15%）、胸痛（輕中度26%）、背痛（輕中度23%）、肌肉痛（輕中度16%）、關節(jié)痛（輕中度13%）以及聽力障礙（3%）。 （15）死亡：同種異體移植研究中，至移植后28天內發(fā)生2例死亡；另有6例死亡在移植后29天至移植后100天期間發(fā)生。 3、口服白消安文獻綜述。通過查閱文獻，找出四項相關隨機對照研究，評價了同種異體骨髓移植治療慢性髓性白血病時，含高劑量口服白消安的預處理方案（見“臨床研究”）。下表4總結了這些試驗中報道的安全性結果，試驗人群患各種血液系統(tǒng)惡性疾病（急性髓性白血病（AML）、慢性髓性白血病（CML）和急性淋巴細胞白血病（ALL））。

白消安片： 1、慢粒白血病病人治療時有大量的細胞破壞，血及尿中尿酸水平可明顯升高，嚴重時可產生尿酸腎病。 2、對有骨髓抑制、感染、有細胞毒藥物或放療史的病人也應慎用。 3、治療前及治療中應嚴密觀察血象及肝腎功能的變化，及時調整劑量，特別注意檢查血尿素氮、內生肌酐清除率、膽紅素、丙氨酸轉移酶ALT（SGPT）及血清尿酸。 4、服藥應根據(jù)患者對藥物的反應、骨髓抑制程度、個體差異而調整劑量。 5、囑病人多攝入液體并堿化尿液或服用別嘌呤醇以防止高尿酸血癥及尿酸性腎病的產生。 6、發(fā)現(xiàn)粒細胞或血小板迅速大幅度下降時應立即停藥或減量以防止出現(xiàn)嚴重骨髓抑制。 7、孕婦及哺乳期婦女用藥：本藥孕婦、哺乳婦女不宜服用。 8、藥物過量：沒有藥物可以對抗使用本藥過量。 白消安注射液： 1、一般注意事項：血液系統(tǒng)，使用推薦量本品時，深度骨髓抑制非常普遍。可表現(xiàn)為粒細胞缺乏，血小板減少，貧血或者這些情況的任意組合形式。應密切觀察患者，是否存在局部或系統(tǒng)性感染以及出血癥狀，應經常檢測患者的血液系統(tǒng)狀態(tài)。告知患者：應向患者解釋，發(fā)生繼發(fā)性腫瘤的風險可能升高。實驗室檢查：接受本品的患者需每天檢測全血細胞計數(shù)。包括細胞分類計數(shù)和血小板計數(shù)。監(jiān)測需持續(xù)到確認移植成功為止。為監(jiān)測肝臟毒性（該毒性可能預示肝靜脈閉塞證的發(fā)生）。應每天查血清轉氨酶，堿性磷酸酶和膽紅素，一直持續(xù)到移植后28天。腎功能不全，未研究過本品在腎功能紊亂患者中的應用。肝功能不全，尚無本品在肝功能不全患者中的用藥經驗。其他：白消安可在許多器官中導致細胞生長異常。有報道，在淋巴結、胰腺、甲狀腺、腎上腺、肝、肺、和骨髓中，發(fā)現(xiàn)以巨大、深染的核為特征的細胞學異常。這一細胞異常可以非常嚴重，以致于在解釋肺，膀胱、乳房和宮頸脫離細胞學檢查結果時，會發(fā)生困難。 2、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）孕婦：給予妊娠婦女白消安治療，可能損害胎兒。若在妊娠期間用藥，白消安可在家鼠、大鼠和兔子的后代中造成畸胎。畸形和異常包括體形、體重增長和肌肉骨骼系統(tǒng)的顯著變化。在妊娠大鼠中，白消安可造成雌性和雄性后代的不育，因白消安使后代的睪丸和卵巢中生殖細胞缺失。溶劑DMA，給予妊娠婦女時也可損害胎兒。大鼠中，在胎兒器官形成階段給予DMA400mg/kg/d（按mg/m2計算，大約為本品每日劑量中所含DMA的40%），引起顯著的發(fā)育異常，最突出的異常包括：全身性水腫，腭裂，脊柱發(fā)育異常，肋骨發(fā)育異常和心臟大血管的嚴重異常。關于白消安或DMA在妊娠婦女中的應用，尚無充分的嚴格對照研究資料，若在妊娠期間使用本品或患者在使用本品期間懷孕，應告知患者該藥對胚胎的可能危害。應告誡可能懷孕的婦女，在使用該藥期間避孕。 （2）哺乳期婦女：尚不清楚該藥在人乳汁中是否有分泌。因為許多藥物可自人類乳汁中分泌，而且人類和動物研究顯示白消安具有潛在致癌原性，因此應權衡該藥對哺乳期婦女的重要性，以決定是終止哺乳抑或終止用藥。 3、兒童用藥：尚不明確本品對兒童的安全性和有效性。有依據(jù)顯示白消安在兒童中清除率高于成人。因此，有必要針對兒童，開發(fā)不同的口服白消安劑量方案。本品在兒童中的藥代動力學研究正在進行中。目前尚未確定本品對兒童的推薦劑量。 4、老年用藥：本品臨床試驗的61名治療患者中，5名年齡在55歲以上（57-64歲）。此5人均達到骨髓清除并植入成功。 5、藥物過量：除造血祖細胞移植外，尚無任何已知的白消安解毒劑。若無造血祖細胞支持，推薦劑量的本品會造成白消安過量。主要的毒性為深度骨髓造血細胞減少/再生障礙和全血細胞減少，同時還可能影響中樞神經系統(tǒng)、肝、肺和胃腸道。應密切監(jiān)察血液系統(tǒng)狀態(tài)，一旦有醫(yī)療指征時，即應開始積極支持治療。曾報道一名體重18kg的4歲兒童，在一次性服用140mg的Myleran片劑后存活下來；另有一名2歲兒童，在計劃骨髓移植前無意中服用了超過正常量的白消安（2.1mg/kg；總劑量23.3mg/kg），但未發(fā)生不良后果；然而一次2.4g的急性劑量對另一名10歲男孩卻是致死性的。有報道白消安可以通過透析去除，因此一旦過量可以考慮透析；而且，白消安通過與谷胱甘肽結合而代謝，過量時也可考慮給予谷胱甘肽。

1.服用時不宜飲酒或同用阿司匹林類藥物。 2.老年人、肝腎功能不全及以往用過化療或放射治療者，特別是骨髓抑制者。劑量應減少。 3．如發(fā)生經證實的心血管反應（心律失常，心絞痛，ST段改變）則氟脲嘧啶不能再用，因有猝死危險。 4．為混懸型制劑，用前振搖均勻。 5．如需大劑量用藥，請在醫(yī)生指導下進行。 6．服用2個療程后進行復查一次。