唑來膦酸

(可威)磷酸奧司他韋顆粒

本品主要成分為唑來膦酸。

本品主要成份為磷酸奧司他韋。

南京海潤醫藥有限公司

宜昌東陽光長江藥業股份有限公司

國藥準字H20051986

國藥準字H20093721

注射用唑來膦酸：

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

注射用唑來膦酸/唑來膦酸注射液： 靜脈滴注，成人每次4mg，用100ml0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液稀釋后靜脈滴注，滴注時間應不少于15分鐘，每3-4周給藥一次或遵醫囑。 注射用唑來膦酸濃溶液： 1、成人和老年人： （1）推薦劑量為4mg。用100ml0.9%氯化鈉或5%葡萄糖溶液進一步稀釋唑來膦酸濃溶液，進行不少于15分鐘靜脈輸注。 （2）對于HCM患者（白蛋白校正的血清鈣≥3.0mmol/l或12mg/dl），應接受單次輸注。有關高鈣血癥的再次治療經驗有限。再次治療必須與前一次至少間隔7-10天，同時治療前應檢測血肌酐水平。 （3）給藥前必須測試患者的水化狀態，應根據患者的臨床狀態進行給藥。 （4）對骨轉移和多發性骨髓瘤患者，應每隔3-4周給予本品。此外，患者應每天口服500mg鈣和400IU維生素D。 2、腎功能不全： （1）HCM：對于合并有嚴重腎功損害的HCM病人，需進行風險利益比的評估之后才可以考慮使用本品進行治療。在以前的臨床試驗中，血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的病人是被排除在外的；對于血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL的HCM病人，不需要調整本品的劑量。 （2）已發生骨轉移的病人：對于多發性骨髓瘤和已發生了骨轉移的實體瘤病人，在開始使用本品治療時，需檢測病人的血清肌酐濃度和肌酐清除率（CrCl）。CrCl值是使用Cockcroft-Gault公式從血清肌酐濃度值計算出來的。在使用本品藥物進行治療之前，若患者對于已經出現了嚴重腎功能不全癥狀（其CrCl30ml/min），此時，建議不要使用本品進行治療。在本品的臨床試驗中，血清肌酐265μmol/l或3.0mg/dl的病人是被排除在外的。 ①在使用本品藥物進行治療之前，若骨轉移患者已經出現了輕度至中度腎功能不全癥狀（CrCl=30-60ml/min），此時，建議按照以下劑量給予本品藥物：CrCl60ml/min：4.0mg；CrCl50-60ml/min：3.5mg；CrCl40-49ml/min：3.3mg；CrCl30-39ml/min：3.0mg。 ②此劑量是根據假設AUC目標值為0.66（mgxhr/l）（CrCl=75ml/min）而進行計算的。使用這種減少劑量的用藥方法，其目的是希望患有腎功能不全的病人能夠達到與肌酐清除率為75ml/min病人一樣的AUC值。從開始用藥治療之后，在每次給予本品之前，均要對病人的血清肌酐濃度進行測定。一旦發現病人的腎功能出現惡化的情況，則需要停止用藥。 ③在臨床試驗中，對于腎功能惡化的定義是這樣的：血清肌酐濃度從基線正常值（1.4mg/dl）升至≥0.5mg/dl的病人；以及血清肌酐濃度從基線異常值（1.4mg/dl）升至≥1.0mg/dl的病人。臨床研究中，只有當肌酐水平恢復到基線值10%范圍內時才繼續本品的治療。重新使用本品的藥物劑量應當是以前治療中斷時使用的藥物劑量。 3、配制減少劑量的本品藥物說明：按照下列方法抽取適量所需的濃縮輸液：3.5mg劑量抽取4.4ml；3.3mg劑量抽取4.1ml；3.0mg劑量抽取3.8ml將。抽取的濃縮液再用100ml的0.9%氯化鈉溶液或100ml的5%葡萄糖溶液進行進一步的稀釋。該藥物劑量必須采用單次靜脈輸注的給藥方法、且不得少于15分鐘。 4、肝功能不全者：由于在嚴重肝功能不全患者使用經驗有限，因此，對于此類患者沒有特別的建議。尚未建立本品對于兒童和青少年的安全性和有效性。 5、使用說明：輸注用唑來膦酸4mg/5ml濃縮液僅限于靜脈給藥。需從一個小瓶中取出5.0ml濃縮液或所需數量的濃縮液，應用100ml無鈣輸注溶液（0.9%氯化鈉溶液或5%葡萄糖溶液）稀釋。

本品用溫開水完全溶解后口服。磷酸奧司他韋可以與食物同服或分開服用。但對一些病人，進食同時服藥可提高藥物的耐受性。流感的治療 在流感癥狀開始的第一天或第二天(理想狀態為36小時內)就應開始治療。劑量指導 成人和青少年磷酸奧司他韋在成人和13歲以上青少年的推薦口服劑量是每次75毫克，每日2次，共5天。其余詳見說明書。

注射用唑來膦酸/唑來膦酸注射液： 1、對本品或其它雙膦酸類藥物過敏的患者禁用。 2、嚴重腎功能不全者不推薦使用。 3、孕婦及哺乳期婦女禁用。 注射用唑來膦酸濃溶液： 對唑來膦酸、其它雙膦酸鹽或本品任何成份過敏者、孕婦和哺乳期婦女禁用。

臨床研究經驗成人治療試驗在成人流感治療的皿期臨床試驗中，共有1887名患者參加試驗，分別接受安慰劑、75毫克磷酸奧司他韋和150毫克磷酸奧司他韋治療，報告的不良事件中發生率最高的是惡心和嘔吐。癥狀是一過性的，常在第一次服藥時發生。絕大多數的情況下沒有導致患者停用研究藥物。在推薦劑量下，即75毫克，每日2次，有3例患者由于惡心中途退出試驗，另有3名患者因為嘔吐中途退出試驗。在成人m期臨床試驗中，-些不良事件的發生率在磷酸奧司他韋組比安慰劑組高。發生率ge；1%的不良事件如表1所示。這些數據總結了健康的年輕人和高危患者(指流感并發癥的發生風險高的人群，例如年老患者、患有慢性心臟病或者呼吸道疾病的患者)。無論是否與藥物有關，磷酸奧司他韋組比安慰劑組發生率高的不良反應包括惡心、嘔吐、支氣管炎、失眠和頭暈。表1：奧司他韋75毫克、每日2次治療自然獲得性流感時發生率ge；1%不良事件總結。詳見說明書。包括了流感治療試驗中服用奧司他韋75毫克、每日2次的患者中所有發生率ge；1%的不良事件。總的來看，高危患者中不良反應的發生率與健康成年人的發生率相似。流感預防的試驗總共3434人參加了m期流感預防的

孕婦及哺乳期婦女用藥：妊娠 對大鼠和家免進行的動物生殖研究中，沒有觀察到藥物具有致畸性。在3項大鼠分娩前后的研究中給予母鼠中毒劑量的磷酸奧司他韋，有2項研究出現未斷奶幼鼠的生長遲滯，產程也延長。在對大鼠進行的生育和生殖毒性研究中，所采用奧司他韋的劑量沒有對大鼠生育能力產生影響。大鼠和家兔的胚胎所接受的藥物暴露量約為母鼠、母免的15-20%。對于妊娠婦女服用磷酸奧司他韋治療目前尚無足夠的數據，因此不可能評價磷酸奧司他韋導致胎兒畸形或胎兒毒副反應的潛在可能性。因此只有在預期利益大于潛在危險時妊娠婦女才可服用磷酸奧司他韋。哺乳對哺乳期大鼠，奧司他韋和其活性代謝產物(奧司他韋羧酸鹽)可從乳汁中分泌。目前尚不知奧司他韋和其活性代謝產物會不會從人乳中分泌。由動物試驗數據初步推斷，估算人乳中每日約有0.01毫克奧司他韋，0.3毫克活性代謝產物。因此只有在對哺乳母親的預期利益大于對嬰兒的潛在危險時才可服用磷酸奧司他韋。兒童用藥：用藥劑量參見【用法用量】。磷酸奧司他韋對1歲以下兒童的安全性和有效性尚未確定。老年用藥：用于老年患者治療和預防時劑量不需要調整(見【藥代動力學】)。

注射用唑來膦酸：

1.用于成人和1歲及1歲以上兒童的甲型和乙型流感治療(磷酸奧司他韋能夠有效治療甲型和乙型流感，但是乙型流感的臨床應用數據尚不多)。2.用于成人和13歲及13歲以上青少年的甲型和乙型流感的預防。

注射用唑來膦酸/唑來膦酸注射液： 本品最常見的不良反應是發熱，其他不良反應主要包括 1、全身反應：乏力、胸痛、腿浮腫、結膜炎。 2、消化系統：惡心、嘔吐、便秘、腹瀉、腹痛、吞咽困難、厭食。 3、心血管系統：低血壓。 4、血液和淋巴系統：貧血，低鉀血癥，低鎂血癥、低磷血癥、低鈣血癥、粒細胞減少，血小板減少，全血細胞減少。 5、肌肉與骨骼：骨痛，關節痛，肌肉痛。 6、腎臟：血清中肌酸酐值升高（與給藥的時間有關）。 7、神經系統：失眠，焦慮，興奮，頭痛、嗜眠。 8、呼吸系統：呼吸困難，咳嗽，胸腔積液。 9、感染：泌尿道感染，上呼吸道感染。 10、代謝系統：厭食，體重下降，脫水。 11、其它：流感樣癥狀，注射部位出現紅腫，皮疹，掻癢等。 唑來膦酸的毒副反應多為輕度和一過性的，大多數情況下無需特殊處理會在24-48小時內自動消退。 注射用唑來膦酸濃溶液： 1、本品的不良反應與其它雙膦酸鹽報告的不良反應相似，約在1/3患者中出現。最常出現的不良反應是流感樣癥狀（約9%），包括骨痛（9.1%）、發熱（7.2%）、疲乏（4.1%）、寒戰（2.9%）以及關節痛和肌痛（約3%）。目前尚沒有這些不良反應可逆性的信息。 2、腎鈣分泌減少常伴有不需要治療的無癥狀的血漿磷酸鹽水平降低（約20%的患者）。約3%的患者會出現無癥狀的低鈣血癥。 3、已經有報道，在靜脈輸注Zometa后會出現胃腸道反應，如惡心（5.8%）和嘔吐（2.6%）。也會有小于1％的患者在輸液部位發生偶然性的局部反應，如發紅或腫脹和/或疼痛。 4、在約1.5%的使用Zometa4mg治療的患者中報告有厭食。 5、觀察到少量皮疹或瘙癢病例（低于1％）。 6、與其它雙磷酸鹽類藥物一樣，在大約1％的患者中報告有結膜炎的癥狀。 7、在骨轉移人群中曾有過腎功能受損的報告（2.3%）；然而，在該患者人群中也可能存在其它風險因素。在使用芳香酶抑制劑治療的停經后早期乳腺癌女性的臨床試驗中報告有0.2%的腎功能受損。根據安慰劑對照研究的綜合性分析，Zometa4mg治療組的患者中約有5.2%的患者報告了重度貧血（Hb10%，常見：>1%-0.1%-0.01%-<0.1%；非常罕見：<0.001%（包括個例）。 （1）血液和淋巴系統： 常見：貧血。 不常見：血小板減少，白細胞減少癥。 罕見：全血細胞減少。 （2）神經系統： 常見：頭痛、感覺錯亂。 不常見：頭暈、味覺障礙、感覺遲鈍、感覺過敏和震顫。 （3）精神障礙： 常見；睡眠失調。 不常見：焦慮。 罕見：精神混亂。 （4）眼部： 常見：結膜炎。 不常見：視覺模糊。 非常罕見：眼色素層炎，鞏膜外層炎。 （5）胃腸道： 常見：惡心、嘔吐、食欲減退、便秘。 不常見：腹瀉、腹痛、消化不良、口炎、口干。 （6）呼吸、胸部和縱隔： 不常見：呼吸困難、咳嗽。 （7）皮膚和皮下組織： 常見：多汗癥。 不常見：搔癢癥、皮疹（包括紅斑狀和斑點皮疹）。 （8）骨骼肌、結締組織和骨： 常見：骨痛、肌痛、關節痛、全身性疼痛、關節僵直。 不常見：肌肉痛性痙攣。 （9）心血管系統： 常見；高血壓。 不常見：低血壓。 罕見：心動過緩。 （10）泌尿生殖系統： 常見：腎功能損害。 不常見：急性腎功能衰竭、血尿、蛋白尿。 （11）免疫系統： 不常見：過敏反應。 罕見：血管神經性水腫。 （12）全身和給藥部位： 常見：發熱、流感樣癥狀（包括疲勞、寒戰、不適感和面部潮紅）、外周水腫、乏力。 不常見：注射部位反應（包括疼痛、刺激、紅腫、硬結），胸痛、體重增加。 （13）實驗室檢查異常： 很常見：低磷血癥。 常見：血肌酐和血尿素氮升高、低鈣血癥。 不常見：低鎂血癥、低鉀血癥。 罕見：高鉀血癥、高鈉血癥。 9、上市后用藥經驗： （1）多數癌癥病人在使用雙膦酸鹽類藥物治療后出現了骨壞死（主要為頜骨壞死）癥狀（不常見），大多數這樣的病人均有局部感染體征（包括骨髓炎）、且多數報告是指癌癥病人在拔牙或其它牙科手術后才發生了這些癥狀。頜骨壞死癥狀是由已經記錄在案的多種危險因子造成的，這些因子包括已確診的癌癥、伴隨的治療措施（如化療、放療、皮質激素藥物）和伴隨的疾病情況（如貧血、凝血障礙、感染、已患有的口腔疾病）。雖然與這些危險因子的因果關系還沒有確定，但是還是要謹慎地避免對病人進行牙科手術，以避免病人恢復期的延長（見注意事項）。 （2）在非常罕見的情況下，報道了出現了以下的不良事件：低血壓導致暈厥或循環衰竭癥狀（主要發生在具有潛在危險因子的病人中）、嗜睡、支氣管收縮、心房顫動、過敏性反應/休克、蕁麻疹、鞏膜炎和眼眶炎。

注射用唑來膦酸/唑來膦酸注射液： 1、首次使用本品時應密切監測血清中鈣、磷、鎂以及血清肌酸酐的水平，如出現血清中鈣、磷和鎂的含量過低，應給予必要的補充治療。 2、伴有惡性高鈣血癥患者給予本品前應充分補水，利尿劑與本品合用時只能在充分補水后使用。 3、本品與具有腎毒性的藥物合用時應慎重。 4、接受本品治療時如出現腎功能惡化，應停藥至腎功能恢復至基線水平。 5、對阿司匹林過敏的哮喘患者應慎用本品。 6、孕婦及哺乳期婦女用藥：本品是否會分泌進入乳汁尚不清楚，由于本品能與骨骼長期結合，孕婦及哺乳期婦女禁用本品。 7、兒童用藥：對本品在兒童中使用的安全性及有效性尚未確立，暫不推薦使用。 8、老年用藥：同成人用藥。但老年患者往往腎功能較低下，給藥時應密切監測腎功能狀況。 9、藥物過量：患者接受高劑量本品可能引起血清中鈣。磷和鎂的水平過低，可通過靜脈給予葡萄糖酸鈣.磷酸鉀或鈉以及硫酸鎂來補充。此外，高劑量的本品會增加腎毒性的危險性。唑來膦酸單劑量給藥不得超過4mg。 注射用唑來膦酸濃溶液： 1、水化和電解質監測： （1）給予本品前必須評價患者的情況以確保他們是處于足夠的水化狀態。 （2）有發生心功能衰竭危險的病人，應避免過度水化。 （3）在開始本品治療后，應密切監測血清肌酐、血清鈣、磷和鎂。 （4）甲狀腺術后患者由于甲狀旁腺機能減退特別容易產生低血鈣。 （5）如果出現低鈣血癥.低磷血癥或低鎂血癥，須進行短期的補充治療。未治療的高鈣血癥病人一般均會出現一定程度的腎功能受損，因此，應當對病人的腎功能進行嚴密的監測。 （6）本品含有的活性成分與Aclasta（唑來膦酸注射液，密固達）藥物的活性成分相同，因此，使用本品進行治療的病人不得同時使用Aclasta進行治療。 （7）決定采用本品治療骨轉移患者以預防骨相關事件時，應考慮到本品起效需2-3個月。 2、腎功能不全： （1）已經有報道雙膦酸鹽類藥物可能會導致腎功能不全癥狀，可能增加腎功受損的因素有脫水癥狀.以前已存在有腎功損害癥狀.額外增加循環使用本品或其它雙膦酸鹽類藥物.使用對腎臟有害的藥物.或輸注時間短于推薦的時間。 （2）對有腎功能惡化跡象的HCM患者應進行適當的評價，以判斷采用本品繼續治療的潛在益處是否超過可能的風險。 （3）如果本品的輸注時間少于15分鐘，肌酐升高的風險會增加一倍。因此，輸注時間至少為15分鐘并仔細監測。 （4）雖然在不少于15分鐘的時間內給予4mg本品的用藥方法可以使危險性降低了，但是病人的腎功能減退癥狀仍然會發生。已經有報道在開始給予本品藥物后或單次給予本品藥物后，病人就出現了腎功能惡化的癥狀.進而發展成腎衰和腎透析。在長期使用推薦劑量的本品用于預防發生骨骼相關事件的一些病人中，也出現了血清肌酐增加的癥狀，但是這種現象非常罕見。 （5）在每次給予本品藥物之前，均應當對病人的血清肌酐濃度進行檢測。對于伴有輕度至中度腎功損害的骨轉移病人，在開始用藥的時候，建議使用低劑量的本品。在治療期間若有證據證明病人出現了腎功能減退的癥狀，應停止用藥。只有當肌酐濃度恢復到基線值的10％以內的時候，才可以考慮重新用藥。 （6）雙膦酸鹽類藥物與腎功能不全相關。應定期監測血清肌酐水平：在前列腺癌患者的臨床研究中，發生等級3的血清肌酐升高的患者在本品治療組為5.4%，安慰劑組為1.3%。 （7）由于缺乏嚴重腎功能不全（血清肌酐400μmol/L或4.5mg/dL，肌酐清除率30ml/min）患者的臨床安全性數據，因此，不推薦這類患者使用本品。 3、頜骨壞死： （1）已經有報道在癌癥病人使用雙膦酸鹽類藥物（包括本品）進行治療后，均出現了頜骨壞死癥狀。大多數病人還同時接受了化療和皮質激素藥物的治療。在這些報告的病例中，多數病人均曾經接受過牙科疾病的治療如拔牙，而且多數病例還有局部感染（包括骨髓炎）的體征。 （2）對于同時伴有危險因子（如癌癥.化療.皮質激素.口腔衛生不良）的病人在使用二膦酸鹽類藥物之前，應當考慮對其進行預防牙科并發癥的牙齒檢查。 （3）在使用藥物治療期間，對這些病人應盡量避免應用侵入性的牙科治療操作。對于在使用雙膦酸鹽類藥物治療期間已出現頜骨壞死的病人，如果進行牙科手術可能會使病人的病情惡化。目前還沒有數據可以說明停用雙膦酸鹽類藥物就可以降低頜骨壞死的危險性。主治醫生需根據每個病人個體的利益/危險比值進行評估后再制訂相應的治療方案。 4、肌肉骨骼疼痛： （1）在藥物上市后的臨床使用中，報道了在服用雙膦酸鹽類藥物的病人中發生了偶然的嚴重骨與關節無力.和/或肌肉痛癥狀。但是，這些報告還是非常少見的。當然這類藥物中也包括本品（唑來膦酸）。此不良反應發生的時間從用藥后的第一天至數月不等，多數病人的癥狀會在停藥后得到緩解。部分病人在重新給予相同的藥物或其它雙膦酸鹽類藥物后復發該不良反應癥狀。 （2）有報道阿司匹林敏感病人接受雙膦酸鹽而發生支氣管收縮，但在本品臨床試驗8中尚未觀察到。 5、孕婦及哺乳期婦女用藥： （1）妊娠：動物生殖研究，在大鼠實驗中觀察到胚胎毒性和致畸作用。兔子實驗中沒有發生胚胎毒性和致畸作用，但出現母體的毒性，所給劑量并非明顯高于治療劑量。由于沒有對人類妊娠和哺乳期應用本品的經驗，所以，妊娠期不應使用本品。 （2）哺乳：沒有哺乳期婦女的用藥經驗，因此，哺乳期患者不應使用本品。 6、兒童用藥：參見用法用量。 7、老年用藥：參見用法用量。 8、藥物過量：應用本品時沒有發生過急性中毒事件。當劑量高于推薦劑量時，應對患者仔細監測。如臨床上出現嚴重的低血鈣癥狀，輸注葡萄糖酸鈣可逆轉。

1.自磷酸奧司他韋上市后，陸續收到流感患者使用磷酸奧司他韋治療發生自我傷害和譫妄事件的報告，大部分報告來自日本，主要是兒科患者，但磷酸奧司他韋與這些事件的相關性還不清楚。在使用該藥物治療期間，應該對患者的自我傷害和譫妄事件等異常行為進行密切監測。 2.尚無證據顯示磷酸奧司他韋對甲型流感和乙型流感以外的其他疾病有效。 3.奧司他韋對1歲以下兒童治療流感的安全性和有效性尚未確定。 4.奧司他韋對13歲以下兒童預防流感的安全性和有效性尚末確定。 5.在健康狀況差或不穩定必須入院的患者中奧司他韋的安全性和有效性尚無資料。 6.在免疫抑制的患者中奧司他韋治療和預防流感的安全性和有效性尚不確定。 7.在合并有慢性心臟或/和呼吸道疾病的患者中奧司他韋治療流感的有效性尚不確定。這些人群中治療組和安慰劑組觀察到的并發癥發生率無差別。 8.磷酸奧司他韋不能取代流感疫苗。磷酸奧司他韋的使用不應影響每年接種流感疫苗。磷酸奧司他韋對流感的預防作用僅在用藥時才具有。只有在可靠的流行病學資料顯示社區出現了流感病毒感染后才考慮使用磷酸奧司他韋治療和預防流感。 9.對肌酐清除率在10-30毫升/分鐘的患