蕈樣真菌病和Sezary綜合征一般治療
蕈樣真菌病和Sezary綜合征西醫(yī)治療
一、治療
MF/SS有多種治療手段，病情分期是確定治療方法的主要因素。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為對MF的前驅(qū)性皮損;不宜采用強(qiáng)烈的治療。對于病理報(bào)告“提示MF”的病人不應(yīng)按MF治療。早期皮損以單一局部治療為主或綜合應(yīng)用多種局部治療手段，對Ⅲ、Ⅳ期采用以全身治療為主的綜合治療。
1.治療手段
(1)局部化學(xué)藥物涂抹：
氮芥局部使用時(shí)可以制成軟膏或水溶液，水溶液濃度100～200mg/L。全身皮膚涂抹，1次/d。數(shù)周后，涂抹范圍可局限于皮損部位，也可一開始即涂抹皮損局部，同時(shí)嚴(yán)密監(jiān)視其他部位有無新病灶出現(xiàn)。完全緩解后應(yīng)予維持治療，如顯效緩慢，可以增加用藥次數(shù)至2次/d，或增大氮芥濃度至300～400mg/L，尤其對于小范圍皮損。
(2)電子束照射(electron beam therapy，EBT)：
包括局部和全身皮膚電子束照射。全身皮膚EBT常規(guī)劑量30～36Gy/10周，劑量達(dá)18～20Gy時(shí)可休息1周，以緩解照射所致的廣泛性皮膚紅斑。
(3)光療法：
包括紫外光B照射(ultraviolet B，UVB)和補(bǔ)骨脂素 紫外光A照射(psoralen ultraviolet A，PUVA)，是治療MF的重要手段。紫外光A為長波，對MF皮損的穿透能力和深度優(yōu)于紫外光B。
光分離療法(photopheresis，即體外光化學(xué)療法)主要適應(yīng)證為MF/ SS。
(4)生物治療：
維A酸治療MF/SS主要用于難治性和晚期病變，經(jīng)口服給藥，常用的包括異維A酸(13-順式維甲酸)、阿維A酯(依曲替酯)和異維A酸(保膚靈)。維A酸單藥的療效與化療、干擾素單藥相近，總有效率58%，CR率19%，中位緩解期3～13個(gè)月。
(5)全身化療：
MF或SS對化療敏感，大多數(shù)化療藥物包括烷化劑、抗代謝類、抗生素類、長春堿類、拓?fù)洚悩?gòu)酶-Ⅱ抑制劑和皮質(zhì)類固醇激素均有效。單藥有效率62%左右，CR率33%，中位緩解時(shí)間2～22個(gè)月。
聯(lián)合化療的療效略優(yōu)于單藥化療，有效率81%，CR率38%，中位緩解時(shí)間5～41個(gè)月。
2.各期的治療策略
(1)ⅠA期(局限斑片或斑塊期，T1)：
局部治療為主，包括局部化學(xué)藥物涂抹(多用氮芥)、UVB、PUVA和局部電子束照射。不主張采用全身化療，全身聯(lián)合化療療效并不優(yōu)于單一手段的局部治療。
此期皮損局部涂抹氮芥療效好，近期CR率70%～80%，達(dá)CR的中位時(shí)間6～8個(gè)月。但停止治療后>50%的病人皮膚局部復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后重復(fù)氮芥治療仍有效。20%～25%的病人可完全緩解10年以上。
對單一或局限性病變，局部電子束照射也可獲得很高的有效率，繼之用氮芥維持治療。對進(jìn)展性皮損可采用全身皮膚電子束照射，近期有效率和遠(yuǎn)期無病生存率優(yōu)于單純氮芥局部治療，但兩種方法的總生存率無差別。
PUVA對MF、早期斑片樣皮損也有很好的療效，CR率可達(dá)90%，完全顯效時(shí)間2～6個(gè)月，但停止維持治療后大多數(shù)病人復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后再次治療仍可有效。單用UVB治療也有效，CR率83%。
(2)ⅠBⅡA期(廣泛性斑片或斑塊期，T2)：
治療方法與T1相似，以局部治療為主：氮芥局抹，光療法(主要為PUVA)或全身皮膚電子束照射。由于UVB穿透力弱，因此只適合于斑片樣皮損。EBT的皮膚穿透能力強(qiáng)于氮芥局抹和UVB或PUVA，因此厚斑塊型皮損應(yīng)首選全身皮膚EBT。近期病情進(jìn)展迅速或?qū)Φ婢帜ɑ蚬獐熓〉牟∪艘矐?yīng)選擇全身皮膚EBT，EBT結(jié)束后應(yīng)予氮芥局抹鞏固治療至少6個(gè)月。
EBT對T2期病變的CR率為80%～90%，氮芥局部治療的CR率為50%～70%。雖然EBT的近期CR率高于氮芥局部治療，但兩者的遠(yuǎn)期生存無差別。PUVA的CR率50%～80%。一種治療手段失敗后采用其他方法仍可有效。
單一治療手段無效的病人可采用聯(lián)合治療，如EBT 氮芥局抹，或PUVA 氮芥局抹，或一種局部治療手段 生物療法(干擾素或維A酸)。Kuzel等報(bào)告PUVA和干擾素α聯(lián)合治療廣泛性斑片或斑塊期MF的CR和PR率分別為79%～80%和14%～20%，有效率和緩解期均優(yōu)于單一治療手段。聯(lián)合治療的另一優(yōu)點(diǎn)是可抑制機(jī)體對干擾素抗體的產(chǎn)生。
(3)ⅡB期(腫瘤期，T3)：
首選全身皮膚EBT，CR率44%～74%。如皮膚腫瘤數(shù)目少，可采用局部氮芥涂抹或PUVA聯(lián)合局部皮膚EBT，由于復(fù)發(fā)率高，EBT后應(yīng)配合其他方法鞏固治療。Stanford大學(xué)的經(jīng)驗(yàn)是EBT結(jié)束后常規(guī)立即予氮芥軟膏局部治療，對全身EBT治療失敗的病人可采用干擾素 PUVA，有效率約80%。對難治性病變應(yīng)聯(lián)合多種全身治療手段(包括全身化療)。
(4)Ⅲ期(紅皮病，T4)：
如無外周血受侵，首選低劑量PUVA治療，非常緩慢和小心地逐漸增加劑量，以避免光毒性反應(yīng)。PUVA可單用或與干擾素聯(lián)合。PUVA單用治療T4期MF的CR率為33%～70%。大多數(shù)病人在PUVA的維持治療階段會復(fù)發(fā)。一些作者認(rèn)為聯(lián)合治療的有效率和緩解期均優(yōu)于PUVA或干擾素單一治療，PUVA聯(lián)合干擾素的CR和PR率分別為62%和25%。
T4病變患者常伴明顯的皮膚炎性反應(yīng)和瘙癢，皮膚易被局部治療手段激惹，全身EBT劑量達(dá)到4Gy時(shí)就會導(dǎo)致嚴(yán)重的脫屑，因此不推薦作為首選治療。
光分離療法也可單用治療MF紅皮病，有效率54%～75%，CR率15%～25%。如單一光分離療法只達(dá)到PR或顯效緩慢，可加用干擾素或維A酸。
單藥化療也可用于此期病人。最常用的藥物為甲氨蝶呤，有效率58%，其中CR 41%，PR 17%。常用劑量每周5～50mg。
(5)Ⅳ期(皮膚外病變)：
首選全身化療聯(lián)合其他局部或生物療法。甲氨蝶呤、依托泊苷(足葉乙甙)、博來霉素、硫酸長春堿(長春花堿)和嘌呤類似物是治療MF和SS最有效的單藥?；煂Σ∏橹荒芷鸬焦孟⒖刂频淖饔?，大多數(shù)病人的中位緩解期<1年。常用的方案包括CHOP(多柔比星(阿霉素)、環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)或CVP(環(huán)磷酰胺、長春新堿和潑尼松)，其他方案包括CAVE(環(huán)磷酰胺、多柔比星(阿霉素)、長春新堿和依托泊苷(足葉乙甙))或CVP 甲氨蝶呤(MTX)?；煶Ｅc干擾素、維A酸聯(lián)合。Foss等報(bào)道干擾素和氟達(dá)拉濱聯(lián)合治療Ⅳ期MF的有效率46%，中位緩解期6.5個(gè)月。
放療可用于淋巴結(jié)病變的姑息治療，根據(jù)皮膚外病變的輕重可與全身化療或干擾素聯(lián)合。對廣泛皮膚受侵的Ⅳ期全身EBT可與全身化療聯(lián)合。
3.治療的新進(jìn)展
臨床試驗(yàn)中一些新藥對MF或SS有效。如氯達(dá)拉賓(fludara)，是嘌呤類抗代謝藥，可導(dǎo)致外周血T細(xì)胞明顯減少，對MF、慢性淋巴細(xì)胞性白血病和低度惡性淋巴瘤有效。另一藥物2-dexyocoformycin，對MF、一些類型的非霍奇金淋巴瘤和毛細(xì)胞白血病也有效，治療MF的有效率50%左右，其作用機(jī)制是抑制腺苷酸脫氨酶，阻礙DNA的合成，而T細(xì)胞中的腺苷酸脫氨酶活性很高。
除新藥外，新的生物療法是目前的研究方向之一。IL-2-毒素的融合蛋白治療MF有一定的療效，有的藥物已進(jìn)入臨床試驗(yàn)，總有效率30%，CR率10%。其機(jī)制為大多數(shù)MF或SS腫瘤細(xì)胞表面低表達(dá)IL-2受體CD25，少數(shù)則高表達(dá)。因此與IL-2融合的毒素蛋白能選擇性靶向作用于MF或SS細(xì)胞。
自體造血干細(xì)胞移植治療MF的經(jīng)驗(yàn)有限。Bigler報(bào)告6例晚期皮膚外臟器廣泛受侵的Ⅳ期MF，采用高劑量化療聯(lián)合全身皮膚電子束，5例獲CR，但其中3例緩解期小于100天。
二、預(yù)后
按照FNMB分期，局限性斑片、斑塊期(T1)病例約占所有MF的20%～25%，廣泛性斑片或斑塊期(T2)約占35%～40%，腫瘤期(T3)約占20%～25%，紅皮病(T4)約15%～20%。外周血是否受侵與病期明顯相關(guān)，斑塊期約8%～12%、腫瘤期約16%～20%和紅皮病期90%以上的病人外周血中的Sezary細(xì)胞比例>5%。皮損的大小、類型(T分期)和有無皮膚外臟器受侵是預(yù)示遠(yuǎn)期生存的兩個(gè)最重要因素。
Stanford大學(xué)曾分析464例MF或SS，中位生存期>10年。T1、T2、T3和T4的10年生存率分別為80%、50%、20%、30%。T1、T2、T3和T4病變的中位生存時(shí)間分別為超過33年、10.7、3.3和3.7年。Lamberg等報(bào)道Ⅰ、ⅡA、ⅡB、Ⅲ和Ⅳ期的5年生存率分別為80%～90%、60%～70%、30%、40%～50%和25%～35%。LN-1和LN-2的病人5年生存率為80%，LN-3和LN-4期5年生存率分別為30%和15%。有皮膚外臟器侵犯的病人中位生存期1～2.5年。
1.局限性斑片或斑塊期(T1，ⅠA期) 預(yù)后良好，大多可獲得長期生存。只有9%的病人病情最終進(jìn)展。絕大多數(shù)病人均死于MF外原因。
2.廣泛性斑片或斑塊期(T2，ⅠB、ⅡA期，無皮膚外臟器受侵) 中位生存期>11年，此期24%的病人會病情進(jìn)展，20%的病人死于MF相關(guān)的原因。ⅡA期的生存率與ⅠB期無差別。
3.ⅡB和廣泛性紅皮病(T4，Ⅲ期) 大多數(shù)病人最終死于MF。多因素分析表明T4病人的預(yù)后與年齡(>65 與<65歲，中位生存期為6.5 與 2.7年)、淋巴結(jié)受侵(受侵與否，中位生存期為4.6 與 1.1年)、外周血受侵(B0 與B1，中位生存期6.8 與 2.6年)相關(guān)。
MF轉(zhuǎn)化為大細(xì)胞性淋巴瘤后中位生存期2個(gè)月，應(yīng)予強(qiáng)烈的局部或全身治療。
MF或SS最常見的疾病相關(guān)死亡原因?yàn)楦腥荆浯螢樾姆我馔夂偷?個(gè)原發(fā)腫瘤。常見的第2個(gè)原發(fā)腫瘤包括非霍奇金淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和結(jié)腸癌。
